Development of a novel therapeutic strategy to overcome PARP inhibitor resistance in IDH1-mutated intrahepatic cholangiocarcinoma using GSK3 inhibitors

• Project/Area Number: 25K10515
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 山本 雅大 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (30431399)
• Project Period (FY): 2025-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2027: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2026: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2025: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 胆管癌 / IDH

Outline of Research at the Start

肝内胆管癌は予後不良の悪性腫瘍で、新規治療法開発が求められている。その約1割にIDH1遺伝子変異が認められ、分子標的として注目されている。IDH1変異は一般にPARP阻害剤に対する感受性を高め治療標的となるが、IDH1変異肝内胆管癌では、PARP阻害剤が期待通りの効果を示さない。本研究者は化合物スクリーニングで、GSK3阻害剤がPARP阻害剤耐性を解除することを見出した。そこで本研究では、GSK3阻害剤のPARP阻害剤感受性回復の機序を明らかにし、GSK3阻害剤とPARP阻害剤の併用による新規治療法の有効性を、in vitroおよびin vivoの前臨床モデルで検証し、臨床応用を目指す。