Pathological analysis of mTOR-independent pathway in cortical malformation caused by AKT3 gain-of-function mutation

• Project/Area Number: 25K19235
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 一瀬 栄佑 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (31012601)
• Project Period (FY): 2025-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2026: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2025: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: AKT3 / 巨脳症 / RELN / 異所性灰白質 / 難治性てんかん

Outline of Research at the Start

AKT3は、PI3K-AKT-mTOR経路の構成因子をコードする遺伝子であり、先天性大脳形成異常症の患者で機能獲得型変異が同定されている。AKT3機能獲得型変異を生殖細胞系にもつ患者は多小脳回を伴う巨脳症を発症し、難治てんかん、重度の知的及び運動障害を来す。一方、生殖細胞系MTOR機能獲得型変異は表現型が軽症であり、AKT3機能亢進による大脳形成異常はmTOR非依存経路の病態関与が示唆される。本研究では、生殖細胞系AKT3変異を有する患者由来、変異を修復したiPS細胞から大脳皮質オルガノイドを作製し、疾患モデルを確立すると共に、病理学的解析・遺伝子発現解析からmTOR非依存的病態を考察する。