Elucidation of the mechanisms that regulate stress response through protein phosphorylation signaling in mitochondria

• Project/Area Number: 26293016
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: TAKEDA Kohsuke 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥16,900,000 (Direct Cost: ¥13,000,000、Indirect Cost: ¥3,900,000); Fiscal Year 2016: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2015: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000); Fiscal Year 2014: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
• Keywords: ミトコンドリア / ストレス応答 / タンパク質リン酸化 / プロテインホスファターゼ

Outline of Final Research Achievements

The mitochondrial protein phosphatase, PGAM5, is regarded to be a molecule that senses mitochondrial dysfunction and regulates appropriate cellular response to it. In this study, we found the following results: 1) PGAM5 exerts its catalytic activity in a dodecamer, which consists of six dimers; 2) PGAM5 regulates lipid metabolism in response to some kind of metabolic stress; 3) a fraction of PGAM5 that is cleaved during apoptosis or mitophagy is translocated to the nucleus, where PGAM5 regulates alternative pre-mRNA splicing. These results demonstrate that PGAM5 is a novel regulator that functions in cellular response to mitochondrial stress.

Research Products

• [Journal Article] WP1066 suppresses macrophage cell death induced by inflammasome agonists independently of its inhibitory effect on STAT3 (2017)
  • Author(s): Honda, S., Sadatomi, D., Yamamura, Y., Nakashioya, K., Tanimura, S. and Takeda, K.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 108 Pages: 520-527
  • DOI: 10.1111/cas.13154
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mitochondrial function is required for extracellular ATP-induced NLRP3 inflammasome activation (2017)
  • Author(s): Sadatomi, D., Nakashioya, K., Mamiya, S., Honda, S., Kameyama, Y., Yamamura, Y., Tanimura, S. and Takeda, K.
  • Journal Title: J Biochem Volume: 印刷中 Pages: 503-512
  • DOI: 10.1093/jb/mvw098
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ASK1 signalling regulates brown and beige adipocyte function (2016)
  • Author(s): Kazuki H, Naguro I, Okabe K, Funatsu T, Furutani S, Takeda K, and Ichijo H
  • Journal Title: Nat. Commun., Volume: 7 Pages: 11158-11158
  • DOI: 10.1038/ncomms11158
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ERK signaling promotes cell motility by inducing the localization of myosin 1E to lamellipodial tips. (2016)
  • Author(s): Tanimura, S., Hashizume, J., Arichika, N., Watanabe, K., Ohyama, K., Takeda, K. and Kohno, M.
  • Journal Title: Journal of Cell Biology Volume: 214 Pages: 475-489
  • DOI: 10.1083/jcb.201503123
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ASK1 restores the antiviral activity of APOBEC3G by disrupting HIV-1 Vif-mediated counteraction. (2016)
  • Author(s): Maruyama J, Kobayashi Y, Umeda T, Vandewalle A, Takeda K, Ichijo H, Naguro I.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 6 Pages: 95-104
  • DOI: 10.1038/srep18710
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The ablation of mitochondrial protein phosphatase Pgam5 confers resistance against metabolic stress. (2016)
  • Author(s): Sekine S., Yao, A., Hattori, K., Sugawara, S., Naguro, I., Koike, M., Uchiyama, Y., Takeda, K., Ichijo, H
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 6 Pages: 82-92
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.01.031
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] TNF-α induces capase-1 activation independently of simultaneously induced NLRP3 in 3T3-L1 cells. (2016)
  • Author(s): Furuoka M, Ozaki K, Sadatomi D, Mamiya S, Yonezawa T, Tanimura S, Takeda K.
  • Journal Title: Journal of Cellular Physiology Volume: in press Pages: 1-7
  • DOI: 10.1002/jcp.25385
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The ASK family kinases differentially mediate induction of type I interferon and apoptosis during the antiviral response (2015)
  • Author(s): Okazaki T., Higuchi M., Takeda K., Iwatsuki-Horimoto K., Kiso M., Miyagishi M., Yanai H., Kato A., Yoneyama M., Fujita T., Taniguchi T., Kawaoka Y., Ichijo H. and Gotoh Y.
  • Journal Title: Sci. Signal. Volume: 8 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1126/scisignal.aab1883
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ミトコンドリア・プロテインホスファターゼ ーオルガネラ機能制御からシグナル伝達へー (2015)
  • Author(s): 武田弘資
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 33 Pages: 1522-1528
• [Journal Article] ミトコンドリアによる慢性炎症制御 (2015)
  • Author(s): 武田弘資
  • Journal Title: 別冊BIO Clinica 慢性炎症と疾患 Volume: 4 (2) Pages: 32-37
• [Journal Article] ASK1 promotes the contact hypersensitivity response through IL-17 production. (2014)
  • Author(s): Mizukami, J. Sato, T., Camps, M., Ji, H., Rueckle, T., Swinnen, D., Tsuboi, R., Takeda, K. and Ichijo, H
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 4 Pages: 4-4
  • DOI: 10.1038/srep04714
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The DEAH-Box RNA Helicase DHX15 activates NF-κB and MAPK signaling downstream of MAVS during antiviral responses. (2014)
  • Author(s): Mosallanejad, K., Sekine, Y., Ishikura-Kinoshita, S., Kumagai, K., Nagano, T., Matsuzawa, A., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 7
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004841
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ERK経路はMyosin1Eの葉状仮足移行を誘導することで細胞運動を促進する． (2016)
  • Author(s): 谷村 進、有近 直也、河野 通明、武田 弘資
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] 細胞膜変形タンパク質SNX9とアクチンモーターMyosin1Eの相互作用． (2016)
  • Author(s): 有近 直也、鳥羽 由希子、武田 弘資、谷村 進
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] ミトコンドリアから発信される脱リン酸化シグナルによるストレス応答制御． (2016)
  • Author(s): 武田 弘資
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] STAT3阻害剤WP1066はNLRP3インフラマソーム活性化にともなうマクロファージの細胞死を抑制する． (2016)
  • Author(s): 本田 詩乃、貞富 大地、中塩屋 和孝、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 細胞外ATPによるNLRP3インフラマソーム活性化におけるミトコンドリアの役割． (2016)
  • Author(s): 貞富 大地、中塩屋 和孝、間宮 彩華、亀山 由佳、本田 詩乃、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Mitochondrial stress sensing and cellular response. (2016)
  • Author(s): Takeda, K.
  • Organizer: The 12th International Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: 近畿大学（大阪府東大阪市）
  • Year and Date: 2016-10-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Extra-mitochondrial function of cleaved PGAM5. (2016)
  • Author(s): Yamaguchi, A., Tokudome, R., Nima, C., Yokozeki, M., Ishikawa, I., Tanimura, S., Takeda, K.
  • Organizer: The 12th International Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: 近畿大学（大阪府東大阪市）
  • Year and Date: 2016-10-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] SH3P2はMyosin 1Eを細胞質に止めることで細胞運動を抑制する． (2016)
  • Author(s): 谷村 進、河野 通明、武田 弘資
  • Organizer: 第75回 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] STAT3阻害剤WP1066はNLRP3インフラマソーム活性化にともなうマクロファージの細胞死を抑制する． (2016)
  • Author(s): 本田 詩乃、貞富 大地、中塩屋 和孝、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第15回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • Place of Presentation: 大阪大学（大阪府吹田市）
  • Year and Date: 2016-09-10
• [Presentation] ミトコンドリアのストレス感知機構と細胞応答 (2016)
  • Author(s): 武田 弘資
  • Organizer: 第12回 レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2016-08-19
  • Invited
• [Presentation] 切断型PGAM5のミトコンドリア外での機能 (2016)
  • Author(s): 山口 文音、徳留 利恵、爾摩 知奈津、横関 雅史、石川颯、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第７回 プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 基礎生物学研究所（岡崎市）
  • Year and Date: 2016-01-29
• [Presentation] 切断型PGAM5のミトコンドリア外での機能 (2015)
  • Author(s): 山口 文音、徳留 利恵、爾摩 知奈津、横関 雅史、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会･第88回日本生化学会大会･合同大会）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 細胞外ATPによるNLRP3インフラマソーム活性化におけるミトコンドリアの役割 (2015)
  • Author(s): 貞富 大地、山村 康雄、本田 詩乃、中塩屋 和孝、後藤 梓、武田 弘資
  • Organizer: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会･第88回日本生化学会大会･合同大会）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] THP-1細胞からのIL-1β分泌におけるミトコンドリアの役割 (2015)
  • Author(s): 山村 康雄、貞富 大地、中塩屋 和孝、本田 詩乃、後藤 梓、武田 弘資
  • Organizer: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会･第88回日本生化学会大会･合同大会）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Myosin 1Eはカベオラの極性化を誘導することで細胞運動を亢進させる (2015)
  • Author(s): 谷村 進、有近 直也、大山 要、河野 通明、武田 弘資
  • Organizer: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会･第88回日本生化学会大会･合同大会）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] SH3P2はMyosin 1Eの細胞質アンカーとして機能する (2015)
  • Author(s): 有近 直也、武田 弘資、河野 通明、谷村 進
  • Organizer: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会･第88回日本生化学会大会･合同大会）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 微小管重合阻害はGEF-H1-RhoA-ROCK経路の活性化を介してマイクロベジクルの放出を促進する (2015)
  • Author(s): 谷村進、武田弘資
  • Organizer: 第74回 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] NLRP3インフラマソーム活性化におけるミトコンドリアの役割 (2015)
  • Author(s): 貞富 大地、山村 康雄、本田 詩乃、中塩屋 和孝、後藤 梓、武田 弘資
  • Organizer: 第14回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • Place of Presentation: 千葉大学（千葉市）
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] 3T3-L1脂肪細胞におけるTNF-αによるCaspase-1の活性化とNLRP3の発現誘導 (2015)
  • Author(s): 古岡真菜、間宮彩華、尾﨑惠一、武田弘資
  • Organizer: 平成27年度 日本生化学会九州支部例会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡市）
  • Year and Date: 2015-05-16
• [Presentation] Mitochondrial stress sensing and cellular response (2015)
  • Author(s): Kohsuke Takeda
  • Organizer: The 5th Nagasaki-Pusan Joint Seminar on Aging Research
  • Place of Presentation: 長崎大学（長崎市）
  • Year and Date: 2015-02-06
• [Presentation] ミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5による核タンパク質の制御 (2014)
  • Author(s): 徳留 利恵、真鍋 しおり、山口 文音、爾摩 知奈津、武田 弘資
  • Organizer: 第31回 日本薬学会九州支部大会
  • Place of Presentation: 第一薬科大学（福岡市）
  • Year and Date: 2014-12-07
• [Presentation] ミトコンドリアは状況に応じて異なった機構でNLRP3インフラマソームを制御する (2014)
  • Author(s): 貞富 大地、山村 康雄、山口 文音、本田 詩乃、武田 弘資
  • Organizer: 第14回 日本ミトコンドリア学会年会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡市）
  • Year and Date: 2014-12-04
• [Presentation] Myosin1EによるCaveolin1の極性化は間葉系様がん細胞のERK経路依存的な細胞運動を亢進させる (2014)
  • Author(s): 谷村進、浜松絢子、大山要、木原康孝、武田弘資、河野通明
  • Organizer: 第37回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-27
• [Presentation] マイクロベジクルの放出は微小管重合阻害によって促進される (2014)
  • Author(s): 竹ノ内彰吾、有近直也、門田善法、武田弘資、谷村進
  • Organizer: 第37回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] 脂肪細胞におけるTNF-αによるCaspase-1の活性化機構 (2014)
  • Author(s): 古岡 真菜、間宮 彩華、貞富 大地、尾﨑 惠一、武田 弘資
  • Organizer: 第37回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] ミトコンドリアは状況に応じて異なった機構でNLRP3インフラマソームを制御する (2014)
  • Author(s): 貞富大地、山村康雄、山口文音、本田詩乃、武田弘資
  • Organizer: 第87回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2014-10-17
• [Presentation] Myosin 1Eは局所的なAkt／S6Kの活性化を引き起こすことで細胞運動を亢進する (2014)
  • Author(s): 谷村進、武田弘資、河野通明
  • Organizer: 第73回 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-26
• [Presentation] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤感受性の規定因子としてのp21 (2014)
  • Author(s): 尾崎惠一、田渕祐輔、谷村進、武田弘資
  • Organizer: 第18回 日本がん分子標的治療学会学術総会
  • Place of Presentation: 仙台市情報産業プラザ（仙台市）
  • Year and Date: 2014-06-26
• [Presentation] Myosin1EはAktの局所的な活性化を介して細胞運動を亢進する (2014)
  • Author(s): 浜松絢子、木原康孝、河野通明、武田弘資、谷村進
  • Organizer: 平成26年度 日本生化学会九州支部例会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡市）
  • Year and Date: 2014-05-17
• [Book] Roles of mitochondrial sensing and stress response in the regulation of inflammation. Chronic Inflammation: Mechanisms and Regulation, eds Takatsu, K. and Miyasaka, M. (2016)
  • Author(s): Takeda, K., Sadatomi, D. and Tanimura, S.
  • Total Pages: 702
  • Publisher: Springer Japan
• [Remarks] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 細胞制御学研究室ホームページ
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/cell/index-j.html
• [Remarks] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 細胞制御学分野
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/cell/index-j.html