Investigation of the multifaceted roles of nardilysin in homeostatic maintenance

• Project/Area Number: 26293068
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: NIshi Eiichiro 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30362528)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大野 美紀子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10583198)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥16,120,000 (Direct Cost: ¥12,400,000、Indirect Cost: ¥3,720,000); Fiscal Year 2016: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2015: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2014: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
• Keywords: 恒常性 / 生体分子 / 体温 / 循環動態 / インシュリン分泌

Outline of Final Research Achievements

Homeostasis is the property that living things use to actively maintain fairly stable conditions necessary for survival. Molecular mechanism by which the set point of homeostatic regulation is determined has not been clarified. Nardilysin (NRDC)-deficient mice show hypothermia, bradycardia and hypoinsulinemia, in which “normal” negative feedback system appears not to work. These findings suggest that NRDC plays important roles in the determination of homeostatic set points. Here, we demonstrate that NRDC-deficient mice showed glucose intolerance and severely decreased glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). Moreover, beta-cell-specific NRDC-deficient mice showed a diabetic phenotype with markedly reduced GSIS. ChIP assay revealed that NRDC is associated with Islet-1 in the enhancer region of MafA, where NRDC controls the recruitment of Islet-1 and MafA transcription. Our findings demonstrate that NRDC controls beta-cell function via regulation of the Islet-1-MafA pathway.

Research Products

• [Journal Article] Loss of Nardilysin, a mitochondrial co-chaperone for α-Ketoglutarate Dehydrogenase, promotes mTORC1 activation and neurodegeneration. (2017)
  • Author(s): Yoon W.H., Sandoval H.,Nagarkar-Jaiswal S.,Jaiswal M.,Yamamoto S., Haelterman N.A., Putluri N., Putluri V., Sreekumar A., Tos T., Aksoy A., Donti T., Graham B.H., Ohno M., Nishi E., Hunter J., Muzny D.M.,Carmichael J.,Shen J.,Arboleda V.A.,Nelson S.F.,Wangler M.F.,Karaca E.,Lupski J.R.,Bellen H.
  • Journal Title: Neuron Volume: 93 Issue: 1 Pages: 115-131
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.11.038
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nardilysin regulates inflammation, metaplasia, and tumors in murine stomach (2017)
  • Author(s): Kimura Y, Ikuta K, Kimura T, Chiba T, Oshima H, Oshima M, *Nishi E, *Seno H
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 43052-43052
  • DOI: 10.1038/srep43052
  • NAID: 120006355734
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nardilysin promotes hepatocellular carcinoma through activation of signal transducer and activator of transcription 3 (2017)
  • Author(s): Kasai Y, Toriguchi K, *Hatano E, Nishi K, Ohno M, Yoh T, Fukuyaman K, Nishio T, Okuno M, Iwaisako K, Seo S, Taura K, Kurokawa M, Kunichika M, Uemoto S, *Nishi E
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 108 Issue: 5 Pages: 910-917
  • DOI: 10.1111/cas.13204
  • NAID: 120006333898
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nardilysin is required for maintaining pancreatic β-Cell Function. (2016)
  • Author(s): Nishi K, Sato Y, Ohno M, Hiraoka Y, Saijo S, Sakamoto J, Chen P-M, Morita Y, Matsuda S, Iwasaki K, Sugizaki K, Harada N, Mukumoto Y, Kiyonari H, Furuyama K, Kawaguchi Y, Uemoto S, Kita T, Inagaki N, Kimura T and Nishi E
  • Journal Title: Diabetes Volume: 65 Issue: 10 Pages: 3015-3027
  • DOI: 10.2337/db16-0178
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Deletion of nardilysin prevents the development of steatohepatitis and liver fibrosis. (2014)
  • Author(s): Ishizu-Higashi S, Seno H, Nishi E, Matsumoto Y, Ikuta K, Tsuda M, Kimura Y, Takada Y, Kimura Y, Nakanishi Y, Kanda K, Komekado H, Chiba T.
  • Journal Title: Plos One Volume: 9 Issue: 5 Pages: e98017-e98017
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098017
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] AMAP1 as a negative-feedback regulator of nuclear factor-κB under inflammatory conditions. (2014)
  • Author(s): Tien, D.N., Kishihata, M., Yoshikawa, A., Hashimoto, A., Sabe, H., Nishi, E., Kamei, K., Arai, H., Kita, T., Kimura, T., Yokode, M. and Ashida, N.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 4 Issue: 1 Pages: 5094-5094
  • DOI: 10.1038/srep05094
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Nardilysin Critically Regulates Insulin Secretion and Glucose Metabolism (2017)
  • Author(s): Nishi K, Ohno M, Saijo S, Morita Y, Matsuda S, Sakamoto J, Chen P, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: 第81回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] Nardilysin is a Promising Biomarker for the Early Diagnosis of Acute Coronary Syndrome. (2016)
  • Author(s): Ohno M, Chen P-M, Hiwasa T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Watanabe S, Kuwabara Y, Ono K, Imai M, Inoue K, Murai T, Kita T, Kimura T, and Nishi E.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session
  • Place of Presentation: New Orleans, LA, USA
  • Year and Date: 2016-11-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nardilysin, a novel biomarker for hepatocellular carcinoma, enhances diethylnitrosamine-induced mice carcinogenesis and cancer cell proliferation via activation of STAT3 signaling pathway (2016)
  • Author(s): Kasai Y, Hatano E, Nishi E, Toriguchi K, Yoh T, Nishio T, Okuno M, Seo S, Taura K, Yasuchika K, Okajima H, Kaido T, Uemoto S
  • Organizer: International Liver Cancer Association 2016
  • Place of Presentation: Vancouber
  • Year and Date: 2016-09-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Critical roles of nardilysin in energy metabolism (2016)
  • Author(s): 西 英一郎
  • Organizer: 第21回アディポサイエンスシンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Invited
• [Presentation] Nardilysin regulates intestinal tumor development through its multifaceted functions. (2016)
  • Author(s): Nishi E
  • Organizer: The 14th Matsuyama International Symposium on Proteo-Sciences
  • Place of Presentation: Matsuyama
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 多機能ペプチダーゼNRDｃの急性冠症候群予知マーカーとしての有用性 (2015)
  • Author(s): 西英一郎、大野美紀子、陳博敏、西清人、西城さやか、坂本二郎、森田雄介、日和佐隆樹、木村剛
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Invited
• [Presentation] ナルディライジンによる交感神経分布様式と循環動態制御機構 (2015)
  • Author(s): 大野美紀子、平岡義範、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、森田雄介、松田真太郎、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] ナルディライジンは膵β細胞機能、分化の維持に必須である (2015)
  • Author(s): 西清人、佐藤雄一、大野美紀子、平岡義範、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、森田雄介、松田真太郎、北徹、稲垣暢也、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] ナルディライジンによる概日リズム制御機構 (2015)
  • Author(s): 平岡義範、吉種光、布川莉奈、大野美紀子、西清人、森田雄介、久米典昭、北徹、木村剛、深田吉孝、西英一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] ナルディライジンはp53活性調節を介して大腸がん細胞HCT116の化学療法感受性を制御する (2015)
  • Author(s): 坂本二郎、大野美紀子、西清人、西城さやか、陳博敏、森田雄介、松田真太郎、北徹、木村剛、妹尾浩、西英一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 褐色脂肪組織に発現するナルディライジンは体温恒常性維持機構において重要な役割を示す (2015)
  • Author(s): 西城さやか、平岡義範、大野美紀子、西清人、坂本二郎、陳博敏、森田雄介、松田真太郎、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] ナルディライジンのゲノム上結合領域および転写制御既往の解明 (2015)
  • Author(s): 森田雄介、大野美紀子、西清人、西城さやか、陳博敏、坂本二郎、松田真太郎、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] ナルディライジンは急性冠症候群に対する有用なバイオマーカーであり、心筋梗塞後リモデリングを制御する (2015)
  • Author(s): 陳博敏、大野美紀子、西清人、西城さやか、坂本二郎、森田雄介、松田真太郎、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Nardilysin is a critical regulator of glucose-stimulated insulin secretion (2015)
  • Author(s): Nishi K, Inagaki N, Nishi E
  • Organizer: Keystone Symposia (Diabetes: New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies)
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2015-10-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ナルディライジンノックアウトマウスは自己免疫性関節炎の発症が抑制される (2015)
  • Author(s): 藤井貴之, 伊藤宣, 吉富啓之, 森田侑吾, 小豆澤勝幸, 布留守敏、西英一郎, 松田秀一
  • Organizer: 第33回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2015-10-22
• [Presentation] ナルディライジンによる交感神経系を介した循環動態の制御 (2015)
  • Author(s): 大野美紀子、平岡義範、松浦博、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、森田雄介、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第16回日本循環制御医学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-06-05
• [Presentation] Searching for Biomarkers Useful for Acute Coronary Syndrome Prediction by the Screening of Auto-antibodies (2015)
  • Author(s): Nishi E, Hiwasa T, Ohno M, Chen PM, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Kimura T
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Presentation] Nardilysin in brown adipose tissue regulates adaptive thermogenesis and body temperature homeostasis. (2015)
  • Author(s): Saijo S, Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Nishi K, Sakamoto J, Chen PM, Morita Y, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Presentation] Nardilysin is a Critical Regulator of Pancreatic β-Cell Function (2015)
  • Author(s): Nishi K, Sato Y, Ohno M, Saijyo S, Sakamoto J, Chen P, Morita Y, Matsuoka T, Kita T, Inagaki N, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Presentation] Nardilysin, a Potent Biomarker for Acute Coronary Syndrome, Regulates Postmyocardial Infarction Remodeling (2015)
  • Author(s): Chen PM, Ohno M, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Presentation] The Role of Nardilysin in Cardiac Hypertrophy and Heart Failure (2015)
  • Author(s): Sakamoto J, Ohno M, Nishi K, Saijo S, Chen PM, Morita Y, Kita T, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Presentation] Nardilysin Controls Heart Rate through the Regulation of Sinus Node Automaticity (2015)
  • Author(s): Ohno M, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Kita T, Morita Y, Hiroshi Matsuura, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24
• [Presentation] αセクレターゼ活性化因子ルディライジンのアルツハイマー病における意義 (2014)
  • Author(s): 西 英一郎
  • Organizer: 第33回認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-30
  • Invited
• [Presentation] 褐色脂肪組織に発現するナルディライジンは体温恒常性維持機構において重要な役割を示す (2014)
  • Author(s): 西城さやか、平岡義範、大野美紀子、中村和弘、松村成暢、西清人、坂本二郎、陳博敏、森田雄介、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる洞房結節自動能制御機構 (2014)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、平岡義範、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博俊、牧山武、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] ナルディライジンの心肥大、心不全における役割 (2014)
  • Author(s): 坂本二郎、大野美紀子、西清人、西城さやか、陳博敏、森田雄介、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] ナルディライジンによるインスリン分泌制御の解析 (2014)
  • Author(s): 西清人、佐藤雄一、大野美紀子、平岡義範、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、森田雄介、松岡龍彦、北徹、稲垣暢也、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Critical role of nardilysin in glucose-stimulated insulin secretion (2014)
  • Author(s): Nishi E, Nishi K, Ohno M, Saijo S, Chen P, Sakamoto J, Kimura T, Kita T.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Meeting (Nuclear Receptors & Diseases)
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • Year and Date: 2014-10-28 – 2014-11-01
  • Invited
• [Presentation] Nardilysin controls heart rate through the regulation of sinus node automaticity (2014)
  • Author(s): Ohno M, Hiraoka Y, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen P, Makiyama T, Kita T, Matsuura H, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Meeting (Nuclear Receptors & Diseases)
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • Year and Date: 2014-10-28 – 2014-11-01
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる交感神経系を介した循環動態制御機構 (2014)
  • Author(s): 大野美紀子、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: Molecular Cardiovascular Conference II
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2014-09-05
• [Presentation] ナルディライジンの心肥大、心不全における役割 (2014)
  • Author(s): 坂本二郎、大野美紀子、西清人、西城さやか、陳博敏、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-08 – 2014-08-09
• [Presentation] ナルディラインジンはグルコース応答性インスリン分泌を制御する (2014)
  • Author(s): 西清人, 佐藤雄一, 大野美紀子, 平岡義範, 西城さやか, 坂本二郎, 陳博敏, 北徹, 稲垣暢也, 木村剛, 西英一郎.
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] ナルディライジンはPGC-1αを制御することで体温恒常性維持機構と適応熱産生を調節する (2014)
  • Author(s): 西城さやか, 平岡義範, 松岡龍彦, 大野 美紀子, 中村和弘, 松村成暢, 西清人, 坂本 二郎, 陳 博敏, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2014)
  • Author(s): 大野美紀子、平岡義範、松浦博、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、牧山武、北徹、木村剛、 西英一郎
  • Organizer: 第35回日本循環制御医学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-05
• [Presentation] ナルディライジンは膵β細胞においてインスリン分泌を制御する (2014)
  • Author(s): 西清人, 佐藤 雄一, 大野美紀子, 平岡義範, 西城さやか, 稲垣 暢也, 西英一郎.
  • Organizer: 第６１回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-05-17
• [Presentation] ナルディライジンはPGC-1αを制御することで体温恒常性維持機構と適応熱産生を調節する (2014)
  • Author(s): 西城さやか，平岡義範, 松岡龍彦, 大野美紀子, 西清人, 西英一郎
  • Organizer: 第６１回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-05-17
• [Presentation] Nardilysin is a critical regulator of glucose-stimulated insulin secretion (2014)
  • Author(s): Nishi K, Sato Y, Ohno M, Saijyo S, Sakamoto J, Chen P, Inagaki N, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: Keystone Symposia (Emerging concepts and targets in islet biology)
  • Place of Presentation: Keystone, CO, USA
  • Year and Date: 2014-04-08
• [Presentation] 肝細胞癌の発症進展におけるNardilysin (NRDc)の意義の検討 (2014)
  • Author(s): 鳥口 寛、波多野 悦朗、竹本 研二、田邉 和孝、瀬尾智、田浦 康二朗、上本 伸二、西 英一郎
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [Remarks] 滋賀医科大学 薬理学講座 ホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/