レチノイン酸によるアポトーシス関連遺伝子を介した子宮内膜癌増殖制御機構の解明

• Project/Area Number: 26293356
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Obstetrics and gynecology
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 宇都宮 裕貴 東北大学, 大学病院, 准教授 (10359507)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 史彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20400343) ; 井原 基公 東北大学, 大学病院, 助教 (50403506)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Adopted (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2015: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2014: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: レチノイン酸 / アポトーシス / 子宮内膜癌 / レチノイン酸受容体 / RL95-2 / RARβ / ATRA

Outline of Annual Research Achievements

レチノイン酸は既に他癌種では実用化されており、子宮内膜癌においてもその効果が期待されている。また正常組織に比べ、他癌種や子宮内膜症ではレチノイン酸合成代謝の変化により、細胞分化やアポトーシスの抑制が起こっている可能性が報告されている。そこで今年度は、子宮内膜癌におけるレチノイン酸合成代謝に着目し、子宮内膜癌に対するレチノイン酸の効果や関連遺伝子の発現およびレチノイン酸による動態変化を解析し、新規治療薬としての可能性を探った。
子宮内膜癌細胞株（RL95-2）を用いて、全トランスレチノイン酸 (all-trans retinoic acid : 以下ATRA) 添加による細胞増殖試験およびアポトーシス試験を行った。また、子宮摘出検体および子宮内膜癌細胞株、乳癌細胞株を用いてレチノイン酸合成代謝関連遺伝子の発現をRT-PCR法にて解析した。さらに、レチノイン酸受容体（RAR）ノックダウンによるannexin V detection assayを検討した。そしてヒト組織におけるRARの発現を検討した。
RL95-2を用いて、レチノイン酸による増殖抑制効果およびapoptosisの誘導を認めた。また、RARαおよびRARβのknock downによりレチノイン酸によるapoptosis誘導が抑制された。さらに、内膜癌組織におけるRAR発現はホルモン動態とは異なる発現を示しており、MPA療法とは異なる対象への治療薬もしくは予防薬として期待できると推察された。
子宮内膜癌においてレチノイン酸受容体の異常が起こっており、腫瘍の増殖に関わっている可能性がある。そして、レチノイン酸によりその機能を改善し、増殖抑制をもたらす可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究初年度は、子宮内膜癌におけるレチノイン酸とその受容体に着目し、新しい所見を発見した（投稿中）。引き継づき細胞増殖はもとより、本来の主因であるアポトーシスに着目し、子宮内膜癌の発現制御機構を明らかにする。そして、現在困難である薬物治療を解明し、新規治療法を解明していきたい。

Strategy for Future Research Activity

これまでに子宮内膜癌細胞株（RL95-2）を用いて、全トランスレチノイン酸 (all-trans retinoic acid : 以下ATRA) 添加による細胞増殖試験およびアポトーシス試験を行った。本年度も引き続き他種の様々な子宮内膜細胞株と細胞増殖を比較検討する。さらに、がん細胞株に様々なレチノイン酸（ATRA、9-cis、AM580等）を加え、各腫瘍の発現動態を検討する。また、レチノイン酸受容体に着目してその発現動態を子宮内膜癌細胞株で検討し、新規治療の確立を試みる。

Research Products

• [Journal Article] Fertility and pregnancy outcomes following B-Lynch sutures for post-partum hemorrhage. (2015)
  • Author(s): Tadakawa M, Sugawara J, Saito M, Nishigori H, Utsunomiya H, Nagase S, Tokunaga H, Kurakata-Nakamura M, Sugiyama T, Yaegashi N.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res. Volume: 41(4) Issue: 4 Pages: 559-564
  • DOI: 10.1111/jog.12590
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] The effect of Retinoic acid via RARs in endometrial cancer. (2015)
  • Author(s): Keita Tsuji, Hiroki Utsunomiya, Fumihiko Suzuki, Kiyoshi Ito, Nobuo Yaegashi
  • Organizer: Society of Women’s health
  • Place of Presentation: San Francisco, USA
  • Year and Date: 2015-03-26
  • Invited
• [Presentation] 新規チップ型受精卵呼吸測定装置を用いた受精卵の客観的評価法の検討 (2014)
  • Author(s): 志賀尚美、宇都宮裕貴、高橋藍子、石橋ますみ、黒澤大樹、渡邊善、菅沼亮太、 福井淳史、高橋俊文、阿部宏之、寺田幸弘、八重樫伸生
  • Organizer: 第59回日本生殖医学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2014-12-04
  • Invited
• [Presentation] NOVEL AUTOMATEDDEVICE WITH THE CHIP ELECTRODE FR MONITORING RESPIRATORY ACTIVITY OF EMBRYOS. (2014)
  • Author(s): H. Kurosawa, H. Utsunomiya,N. ShigaA. Takahashi, M. Ishibashi, Z. Watanabe, H. Abe,Y.Terada, T. Takahashi, A. Fukui, R. Suganuma,N.Yaegashi.
  • Organizer: ASRM annual meetin
  • Place of Presentation: Hawaii, USA
  • Year and Date: 2014-10-19
  • Invited