Novel mechanisms for the biosynthesis of the lipid mediator regulating appetite and obesity

• Project/Area Number: 26350894
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Applied health science
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: Tsuboi Kazuhito 香川大学, 医学部, 助教 (80346642)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 徳村 彰 安田女子大学, 薬学部, 教授 (00035560) ; 宇山 徹 香川大学, 医学部, 助教 (30457337)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): UEDA Natsuo 香川大学, 医学部, 教授 (20193807)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2014: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 脂質メディエーター / リン脂質 / カルシウム / 酵素 / リゾホスファチジン酸 / ホスホリパーゼ / 肥満 / N-アシルエタノールアミン / 脂質生化学 / 生活習慣病

Outline of Final Research Achievements

Fatty acyl amides (N-acylethanolamines) are endogenous lipids showing a variety of biological actions including appetite suppression and lipolysis, and are considered to negatively regulate obesity. In the present study, we found that two members of the glycerophosphodiesterase (GDE) family, GDE4 and GDE7, function as novel lysophospholipase D-type enzymes hydrolyzing precursor lysophospholipids to form fatty acyl amides. This results suggested new targets for novel anti-obesity drugs.

Research Products

• [Journal Article] Novel lysophospholipase D-type enzymes involved in the biosynthesis of N-acylethanolamines and lysophosphatidic acids (2016)
  • Author(s): 坪井一人
  • Journal Title: 生化学 Volume: 88 Issue: 2 Pages: 240-243
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2016.880240
  • NAID: 40020843427
  • ISSN: 0037-1017
  • Year and Date: 2016-04-25
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium-dependent generation of N-acylethanolamines and lysophosphatidic acids by glycerophosphodiesterase GDE7 (2016)
  • Author(s): Rahman, I.A.S., Tsuboi, K., Hussain, Z., Yamashita, R., Okamoto, Y., Uyama, T., Yamazaki, N., Tanaka, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • Journal Title: Biochim. Biophys. Acta-Mol. Cell Biol. Lipids Volume: 1861 Issue: 12 Pages: 1881-1892
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2016.09.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A quantitative study on splice variants of N-acylethanolamine acid amidase in human prostate cancer cells and other cells (2016)
  • Author(s): Sakura, Y., Tsuboi, K., Uyama, T., Zhang, X., Taoka, R., Sugimoto, M., Kakehi, Y., and Ueda, N.
  • Journal Title: Biochim. Biophys. Acta-Mol. Cell Biol. Lipids Volume: 1861 Issue: 12 Pages: 1951-1958
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2016.09.018
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comparative analyses of isoforms of the calcium-independent phosphatidylethanolamine N-acyltransferase PLAAT-1 in humans and mice (2016)
  • Author(s): Hussain, Z., Uyama, T., Kawai, K., Rahman, I.A.S., Tsuboi, K., Araki, N., and Ueda, N.
  • Journal Title: J. Lipid Res. Volume: 57 Issue: 11 Pages: 2051-2060
  • DOI: 10.1194/jlr.m071290
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 明らかになり始めた新規脂質代謝酵素群phospholipase A/acyltransferase (PLAAT) familyの生理機能 (2016)
  • Author(s): 宇山 徹、渡邊政博、坪井一人、上田夏生
  • Journal Title: ビタミン Volume: 90 Pages: 379-389
  • NAID: 130006283679
• [Journal Article] Glycerophosphodiesterase GDE4 as a novel lysophospholipase D: a possible involvement in bioactive N-acylethanolamine biosynthesis (2015)
  • Author(s): Kazuhito Tsuboi, et al.
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids Volume: 1851 Issue: 5 Pages: 537-548
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2015.01.002
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Interaction of Phospholipase A/acyltransferase-3 with Pex19p: a Possible Involvement in the Downregulation of Peroxisomes (2015)
  • Author(s): Toru Uyama, Katsuhisa Kawai, Nozomu Kono, Masahiro Watanabe, Kazuhito Tsuboi, Tomohito Inoue, Nobukazu Araki, Hiroyuki Arai, and Natsuo Ueda
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 290 Issue: 28 Pages: 17520-17534
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.635433
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] New players in the fatty acyl ethanolamide metabolism (2014)
  • Author(s): Iffat Ara Sonia Rahman, et al.
  • Journal Title: Pharmacological Research Volume: 86 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2014.04.001
  • Peer Reviewed
• [Presentation] バイオファクターであるN-アシルエタノールアミンとリゾホスファチジン酸(LPA)の新規生合成機構 (2016)
  • Author(s): 坪井一人、Iffat Ara Sonia Rahman、Zahir Hussain、山下量平、岡本蓉子、宇山 徹、田中 保、徳村 彰、上田夏生
  • Organizer: 第353回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • Place of Presentation: ホテル伊東ガーデン（静岡県伊東市）
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] Phospholipase A/acyltransferase-3 regulates peroxisome levels by inhibiting Pex19p (2016)
  • Author(s): Uyama, T., Watanabe, M., Kawai, K., Kono, N., Tsuboi, K., Araki, N., Arai, H., and Ueda, N.
  • Organizer: The 1st International plasmalogen symposium
  • Place of Presentation: 九州大学医学部（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-11-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] GDE7はリゾホスホリパーゼD型酵素としてN-アシルエタノールアミンとLPAを生成する (2016)
  • Author(s): 坪井一人、Iffat Ara Sonia Rahman、岡本蓉子、宇山 徹、山崎尚志、田中 保、徳村 彰、上田夏生
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-27
• [Presentation] ヒト前立腺癌細胞株及びその他の細胞株におけるN-アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ(NAAA)のスプライスバリアントの発現解析 (2016)
  • Author(s): 佐倉雄馬、坪井一人、宇山 徹、張 霞、筧 善行、藤内武春、上田夏生
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-26
• [Presentation] A possible involvement of acid ceramidase in the degradation of N-acylethanolamines (2016)
  • Author(s): Tsuboi, K., Tai, T., Okamoto, Y., Yamashita, R., Rahman, I.A.S., Uyama, T., Houchi, H., Tanaka, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • Organizer: 26th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society
  • Place of Presentation: Bukovina, Poland
  • Year and Date: 2016-06-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンとLPAを生成する新規酵素の解析 (2016)
  • Author(s): 坪井一人、Iffat Ara Sonia Rahman、岡本蓉子、宇山 徹、田中 保、徳村 彰、上田夏生
  • Organizer: 日本ビタミン学会第68回大会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • Year and Date: 2016-06-18
• [Presentation] 酸性セラミダーゼによる細胞内N-アシルエタノールアミンの加水分解 (2016)
  • Author(s): 坪井一人、田井達也、岡本蓉子、山下量平、Iffat Ara Sonia Rahman、宇山 徹、芳地 一、田中 保、徳村 彰、上田夏生
  • Organizer: 第58回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 秋田市にぎわい交流館AU（秋田県秋田市）
  • Year and Date: 2016-06-10
• [Presentation] 口腔粘膜上皮細胞に存在する膜結合型リゾホスホリパーゼD (2016)
  • Author(s): 松田璃沙、坪井一人、岡本蓉子、山下量平、Iffat Ara Sonia Rahman、日高麻由美、山崎尚志、上田夏生、田中 保、徳村 彰
  • Organizer: 第58回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 秋田市にぎわい交流館AU（秋田県秋田市）
  • Year and Date: 2016-06-10
• [Presentation] 食欲と脂質代謝を制御する脂質メディエーターである脂肪酸エタノールアミドの新たな代謝機構 (2016)
  • Author(s): 坪井一人
  • Organizer: 小野医学研究財団 第27回研究成果発表会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンタービル（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2016-06-04
• [Presentation] Glycerophosphodiesterases, GDE4 and GDE7, are novel lysophospholipase D-type enzymes generating N-acylethanolamine and LPA (2016)
  • Author(s): Rahman, I.A.S., Tsuboi, K., Okamoto, Y., Uyama, T., Yamazaki, N., Tanaka, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • Organizer: 第57回日本生化学会中国四国支部例会
  • Place of Presentation: 高知大学岡豊キャンパス（高知県南国市）
  • Year and Date: 2016-05-28
• [Presentation] エンドカンナビノイド関連化合物の代謝酵素に関する研究 (2016)
  • Author(s): 坪井一人
  • Organizer: 徳島大学大学院薬科学教育部附属医薬創製教育研究センター特別講演会
  • Place of Presentation: 徳島大学蔵本キャンパス（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-05-09
  • Invited
• [Presentation] 前立腺癌細胞株におけるN-アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ(NAAA) splice variantの発現解析 (2016)
  • Author(s): 佐倉雄馬、坪井一人、筧 善行、上田夏生
  • Organizer: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-04-24
• [Presentation] 前立腺癌細胞株における抗炎症脂質分解酵素N-アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ(NAAA)スプライスバリアントの発現解析 (2016)
  • Author(s): 佐倉雄馬，坪井一人，筧 善行，上田夏生
  • Organizer: 第25回泌尿器科分子・細胞研究会
  • Place of Presentation: ATCコンベンションルーム（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-02-27
• [Presentation] 新規リゾホスホリパーゼD型酵素GDE4によるN-アシルエタノールアミンとLPAの生成 (2015)
  • Author(s): 坪井一人，岡本蓉子，Iffat Ara Sonia Rahman，宇山 徹，藤内武春，徳村 彰，上田夏生
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-04
• [Presentation] PLAAT-3はPex19pを介してペルオキシソーム含量を制御する (2015)
  • Author(s): 宇山 徹，渡邊政博，川合克久，河野 望，坪井一人，荒木伸一，新井洋由，上田夏生
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 生成活性脂質N-アシルエタノールアミンの動物組織における代謝機構の解析 (2015)
  • Author(s): 坪井一人
  • Organizer: 平成27年度香川大学総合生命科学研究センター公開研究・業務報告会
  • Place of Presentation: 香川大学幸町キャンパス（香川県高松市）
  • Year and Date: 2015-11-27
  • Invited
• [Presentation] 新規リゾホスホリパーゼD型酵素GDE4関連代謝経路のLC-MS/MSによる同定 (2015)
  • Author(s): 岡本蓉子，坪井一人，Iffat Ara Sonia Rahman，上田夏生，田中 保，徳村 彰
  • Organizer: 第54回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 高知市文化プラザ かるぽーと（高知県高知市）
  • Year and Date: 2015-10-31
• [Presentation] 消化管上皮細胞に存在する新規膜結合型リゾホスホリパーゼD (2015)
  • Author(s): 松田璃沙，坪井一人，岡本蓉子，Iffat Ara Sonia Rahman，山崎尚志，上田夏生，田中 保，徳村 彰
  • Organizer: 第54回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 高知市文化プラザ かるぽーと（高知県高知市）
  • Year and Date: 2015-10-31
• [Presentation] Glycerophosphodiesterase GDE4 is a novel lysophospholipase D-type enzyme generating N-acylethanolamines (2015)
  • Author(s): Tsuboi, K., Okamoto, Y., Rahman, I. A. S., Uyama, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • Organizer: 25th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society
  • Place of Presentation: Wolfville (Canada)
  • Year and Date: 2015-07-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] LRATに相同性を示す酵素PLA/AT-3によるペルオキシソーム形成の制御 (2015)
  • Author(s): 宇山 徹，渡邊政博，川合克久，河野 望，坪井一人，荒木伸一，新井洋由，上田夏生
  • Organizer: 日本ビタミン学会第67回大会
  • Place of Presentation: 奈良春日野国際フォーラム 甍～I・RA・KA～（奈良県奈良市）
  • Year and Date: 2015-06-06
• [Presentation] 新規リゾホスホリパーゼD型酵素であるグリセロホスホジエステラーゼGDE4はN-アシルエタノールアミンとLPAの生合成に関与する (2015)
  • Author(s): 坪井一人，岡本蓉子，Iffat Ara Sonia Rahman，宇山 徹，徳村 彰，上田夏生
  • Organizer: 第57回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-05-28
• [Presentation] PLA/AT-3によるペルオキシソーム形成の制御にはPex19pが関与する (2015)
  • Author(s): 宇山 徹，渡邊政博，川合克久，河野 望，坪井一人，荒木伸一，新井洋由，上田夏生
  • Organizer: 第57回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-05-28
• [Presentation] エンドカンナビノイド代謝関連酵素の研究の展開 (2015)
  • Author(s): 坪井一人
  • Organizer: 徳島大学大学院薬科学教育部附属医薬創製教育研究センター特別講演会
  • Place of Presentation: 徳島大学蔵本キャンパス（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2015-05-18
  • Invited
• [Presentation] 抗炎症性脂質メディエーターの体内動態に関わる新規酵素の同定と機能解析 (2015)
  • Author(s): 坪井一人
  • Organizer: 第9回香川メディカルサイエンスフォーラム
  • Place of Presentation: 香川大学医学部（香川県三木町）
  • Year and Date: 2015-03-16
  • Invited
• [Presentation] Involvement of phospholipase A/acyltransferase-1 in N-acylphosphatidylethanolamine generation (2015)
  • Author(s): 宇山 徹
  • Organizer: 第9回香川メディカルサイエンスフォーラム
  • Place of Presentation: 香川大学医学部（香川県三木町）
  • Year and Date: 2015-03-16
  • Invited
• [Presentation] LRATに相同性を示すホスホリパーゼA1/A2型酵素によるペルオキシソーム形成の制御 (2015)
  • Author(s): 上田夏生，宇山 徹，渡邊政博，坪井一人，川合克久，荒木伸一，河野 望，新井洋由
  • Organizer: 第346回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • Place of Presentation: 東京慈恵会医科大学（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-03-13
• [Presentation] Glycerophosphodiesterase GDE4 is a novel lysophospholipase D generating N-acylethanolamine and LPA (2015)
  • Author(s): Tsuboi, K., Okamoto, Y., Rahman, I. A. S., Uyama, T., Inoue, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • Organizer: 6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-12
• [Presentation] Regulation of peroxisome levels by PLA/acyltransferase-3 (2015)
  • Author(s): Uyama, T., Watanabe, M., Kawai, K., Kono, N., Tsuboi, K., Araki, N., Arai, H., and Ueda, N.
  • Organizer: 6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-12
• [Presentation] Development of a fluorescence-based assay system for acid ceramidase activity (2015)
  • Author(s): Tsuboi, K., Okamoto, Y., Rahman, I. A. S., Uyama, T., Inoue, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • Organizer: 6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-11
• [Presentation] PLA/acyltransferase family proteins are involved in generation of N-acylphosphatidylethanolamine in living cells (2015)
  • Author(s): Watanabe, M., Uyama, T., Inoue, M., Okamoto, Y., Shinohara, N., Tsuboi, K., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • Organizer: 6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-11
• [Presentation] 新規リン脂質代謝酵素群PLA/ATファミリーの生理機能解析 (2014)
  • Author(s): 上田夏生
  • Organizer: 第40回日本応用酵素協会研究発表会
  • Place of Presentation: ホテル阪急インターナショナル（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-11-10
  • Invited
• [Presentation] 蛍光基質を用いたヒト酸性セラミダーゼの酵素活性測定法の開発 (2014)
  • Author(s): 坪井一人，田井達也，Iffat Ara Sonia Rahman，井上智人，宇山 徹，藤内武春，上田夏生
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-16
• [Presentation] Peroxisomal dysfunction by PLA/AT family proteins is not related to their NAPE-forming N-acyltransferase activity (2014)
  • Author(s): Uyama, T., Inoue, M., Okamoto, Y., Shinohara, N., Tai, T., Watanabe, M., Rahman, I.A.S., Tsuboi, K., Inoue, T., Tokumura, A., and Ueda, N.
  • Organizer: 24th Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society
  • Place of Presentation: Baveno (Italy)
  • Year and Date: 2014-07-01
• [Presentation] LRATに相同性を示す新規リン脂質代謝酵素PLA/AT-1の機能解析 (2014)
  • Author(s): 宇山 徹，井上愛美，岡本蓉子，Iffat Ara Sonia Rahman，坪井一人，井上智人，徳村 彰，上田夏生
  • Organizer: 日本ビタミン学会第66回大会
  • Place of Presentation: 姫路商工会議所（兵庫県姫路市）
  • Year and Date: 2014-06-13
• [Presentation] 脂肪酸エタノールアミドを加水分解する酸性アミダーゼの内因性活性化因子の探索および蛍光基質を用いた阻害剤の評価 (2014)
  • Author(s): 坪井一人，田井達也，宇山 徹，芳地 一，山野由美子，和田昭盛，上田夏生
  • Organizer: 第56回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 近畿大学東大阪キャンパス（大阪府東大阪市）
  • Year and Date: 2014-06-07
• [Book] Methods Mol. Biol., Vol. 1412, Endocannabinoid Signaling: Methods and Protocols, Chapter 16 Assay of NAAA activity (2016)
  • Author(s): Tsuboi, K. and Ueda, N.
  • Total Pages: 267
  • Publisher: Humana Press
• [Book] Methods Mol. Biol., Vol. 1412, Endocannabinoid Signaling: Methods and Protocols, Chapter 13 Assay of NAT activity (2016)
  • Author(s): Uyama, T. and Ueda, N.
  • Total Pages: 267
  • Publisher: Humana Press
• [Book] 疾患モデルの作製と利用ー脂質代謝異常と関連疾患<<下巻>>, 第5章第8節 エンドカンナビノイド (2015)
  • Author(s): 坪井一人、上田夏生
  • Total Pages: 413
  • Publisher: エル・アイ・シー社
• [Book] The Endocannabinoidome: The World of Endocannabinoids and Related Mediators, CHAPTER 8 Metabolic enzymes for endocannabinoids and endocannabinoid-like mediators (2014)
  • Author(s): Ueda, N., Tsuboi, K., and Uyama, T.
  • Total Pages: 187
  • Publisher: Elsevier
• [Remarks] 香川大学医学部生体分子医学講座生化学ウェブサイト
  • URL: http://www.med.kagawa-u.ac.jp/~biochem/index.html