細胞内プロテアーゼ・カルパインによる筋組織恒常性維持機構の解明

• Project/Area Number: 26450134
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Applied biochemistry
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 高野 二郎 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (60415213)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: カルパイン

Outline of Annual Research Achievements

カルパインの筋組織における機能を解析するため、全身および心筋特異的カルパイン－１と―２両遺伝子欠損マウスを作製して、繁殖を行った。通常の両遺伝子欠損マウスは胎生致死になるため、Cre-loxPシステムによる条件特異的遺伝子欠損をおこない、全身欠損についてはMeox2プロモーター<ジャクソン研究室＃３７５５>、心筋特異的欠損にはMyh6プロモーター<ジャクソン研究室＃９０７４>制御下で発現するCreリコンビナーゼ発現マウスとの交配により作製した。全身欠損マウスで一部出生率の異常がみられたが、出生したマウスに大きな変化は見られなかった。しかし、生後３か月ごろから体重減少傾向が観察された。
また東京大学・大阪大学との共同研究により、カルパインの阻害タンパク質であるカルパスタチンの欠損マウスの心筋において、N-カドへリンがカルパインによって切断されることで心筋症が促進することを示した。
しかし９月から民間企業への就職のため本研究を断念し、廃止申請をした。これまでに作製したカルパイン－２欠損マウスについては、理化学研究所・実験動物開発室<http://mus.brc.riken.jp>に寄託する予定である。
これまでカルパインは病態を促進するプロテアーゼと一般的に認識されているが、カルパインが過剰活性化するような環境下では他の病態促進機構も働いており、カルパイン阻害のみを対象にした治療法は現実的ではない。一方で、カルパイン欠損が胎生致死や成体発育不良になることから、カルパインの生理的環境における機能やシグナル伝達機構を解明することで病態への新たな治療法の確立につながる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Post-myocardial Infarction Remodeling Is Involved in the Progression of Calpain-dependent Cleavage of N-cadherin (2014)
  • Author(s): Yoko Kudo-Sakamoto, Hiroshi Akazawa, Kaoru Ito, Jiro Takano, Masamichi Yano, Chizuru Yabumoto, Atsuhiko T. Naito, Toru Oka, Jong-Kook Lee, Yasushi Sakata, Jun-ichi Suzuki, Takaomi C. Saido and Issei Komuro
  • Journal Title: The journal of biological chemistry Volume: 289 Issue: 28 Pages: 19408-19419
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.567206
  • Peer Reviewed