Synthesis of bioactive indole alkaloid using functionallised synthetic synthon

• Project/Area Number: 26460012
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Health Sciences University of Hokkaido
• Principal Investigator: Ishikura Minoru 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (10146011)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 康司 北海道医療大学, 薬学部, 准教授 (80272962) ; 阿部 匠 北海道医療大学, 薬学部, 助教 (80453273)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2014: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: インドリルボレート / インドールアルカロイド / クロスカップリング / 電子環状反応 / ピリドカルバゾールアルカロイド / インドロキナゾリンアルカロイド / 酸化的カップリング / 銅触媒 / エリプチシン / オリバシン / アルカロイド合成 / 抗腫瘍活性 / ピリドカルバゾール / 酸化的二量化

Outline of Final Research Achievements

Cross-coupling reaction of indolylborate was used for concise total syntheses of pyrido[4,3-b]carbazole alkaloids. Unprecedented use of copper(I) triflate toluene complex for electrocyclization of hexatriene intermediate successfully improved the construction of pyridocarbazoles. Evaluation of synthetic alkaloids against HCT-116 and HL-60 cell lines was carried out. Concise syntheses of indoloquinazoline alkaloids were developed. Oxidative dimerization of indole-3-carbaldehyde provided tryptanthrin in a one-pot. Further transformation of tryptanthrin through Baeyer-Villiger oxidation provided cephalanthrin A. Oxidative coupling between indole-3-carboxylate and isatoic anhydride provided phaitanthrin E.

Research Products

• [Journal Article] Concise total syntheses of pyrido[4,3-b]carbazole alkaloids using copper-mediated electrocyclization (2016)
  • Author(s): T. Itoh, T. Abe, T. Choshi, T. Nishiyama, R. Yanada, M. Ishikura
  • Journal Title: Eur. J. Org. Chem. Volume: - Issue: 13 Pages: 2290-2299
  • DOI: 10.1002/ejoc.201600246
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A one-pot synthesis of phaitanthrin E through intermolecular condensation/intramolecular aryl C-H amination cascade (2016)
  • Author(s): T. Itoh, T. Abe, T. Choshi, T. Nishiyama, M. Ishikura
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 92 Issue: 6 Pages: 1132-1136
  • DOI: 10.3987/com-16-13465
  • NAID: 40020862363
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Concise synthesis of carbazole-1,4-quinones using tandem ROM and dehydrogenation reactions under an oxygen atmoshere and their evaluation of their antiproliferative activity against HCT-116 and HL-60 cells (2016)
  • Author(s): T. Nishiyama, N. Hatae, T. Yoshimura, S. Takagi, T. Abe, M. Ishikura, T. Choshi
  • Journal Title: Eur. J. Med. Chem. Volume: 121 Pages: 561-577
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.05.065
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis of carbazole-1,4-quinone alkaloid koeniginequinones A and B based on a one-pot cyclocarbonylation procedure from 2-alkenyl-3-iodoindole (2016)
  • Author(s): T. Nishiyama, N. Satsuki, S. Hibino, M. Fujii, T. Abe, M. Ishikura, T. Choshi
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 93 Issue: 1 Pages: 84-100
  • DOI: 10.3987/com-15-s(t)5
  • NAID: 120007007829
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] クロスカップリング反応を基軸とするインドールアルカロイドの合成 (2016)
  • Author(s): 阿部匠、石倉稔
  • Journal Title: 有機合成化学協会誌 Volume: 74 Pages: 117-129
  • NAID: 130005138525
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copper-Catalyzed Tandem Amide N-Arylation and Regioselective Cyclization od 2-Alkynylbenzamides (2016)
  • Author(s): Hideki Minami, Takuya Sueda, Noriko Okamoto, Yoshihisa Miwa, Minoru Ishikura, Reiko Yanada
  • Journal Title: Eur. J. Org. Chem. Volume: - Issue: 3 Pages: 541-548
  • DOI: 10.1002/ejoc.201501330
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simple indole alkaloids and those with a nonrearranged monoterpenoid unit (2015)
  • Author(s): Minoru Ishikura, Takumi Abe, Tominari Choshi, Satoshi Hibino
  • Journal Title: Natural Product Reports Volume: 32 Pages: 1389-1471
  • NAID: 120006373213
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cu-Mediated oxidative dimerization of skatole to tryptanthrin, an indolo[2,1-b]quinazoline alkaloid (2015)
  • Author(s): Tomoki Itoh, Takumi Abe, Shuhei Nakamura, Minoru Ishikura
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 91 Issue: 7 Pages: 1423-1428
  • DOI: 10.3987/com-15-13228
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pd-Catalyzed intramolecular oxidative coupling reaction of 1,1’-carbonyldiindoles (2015)
  • Author(s): Takumi abe, Minoru Ishikura
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 90 Issue: 1 Pages: 673-680
  • DOI: 10.3987/com-14-s(k)28
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A novel one-pot synthesis of carbazole-1,4-quinones through Pd-catalyzed cyclocarbonylation, desilylation and oxidation processes from 2-iodo-2- propenylindoles (2014)
  • Author(s): Mami Fujii, Takashi Nishiyama, Tominari Choshi, Nanase Satsuki, Takaya Fujiwara, Takumi Abe, Minoru Ishikura, and Satoshi Hibino
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 70 Issue: 9 Pages: 1805-1810
  • DOI: 10.1016/j.tet.2014.01.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-Substituted calothrixin B derivatives inhibited the proliferation of HL-60 promyelocytic leukemia cells (2014)
  • Author(s): Noriyuki Hatae, Risa Satoh, Hitomi Chiba, Takahiro Osaki, Takashi Nishiyama, Minoru Ishikura, Takumi Abe, Satoshi Hibino, Tominari Choshi, Chiaki bOkada, Eiko Toyota
  • Journal Title: N-Substituted calothrixin B derivatives inhibited the proliferation of HL-60 promyelocytic leukemia cells Volume: 23 Issue: 11 Pages: 4956-4961
  • DOI: 10.1007/s00044-014-1061-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] One-pot synthesis of tryptanthrin by the Dakin oxidation of indole-3-carbaldehyde (2014)
  • Author(s): Takumi Abe, Tomoki Itoh, Tominari Choshi, Satoshi Hibino, Minoru Ishikura
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 55 Issue: 38 Pages: 5268-5270
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2014.07.113
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] オリバシン及び関連アルカロイドの全合成 (2017)
  • Author(s): 伊藤智貴、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] カスケード反応を利用したphaitanthrin Eのワンポット合成 (2016)
  • Author(s): 阿部匠、伊藤智貴、石倉稔
  • Organizer: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 清水文化会館マリナート
  • Year and Date: 2016-11-07
• [Presentation] セファランスリンAの簡便合成 (2016)
  • Author(s): 伊藤智貴、阿部匠、石倉稔
  • Organizer: 第46回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 金沢歌劇場
  • Year and Date: 2016-09-26
• [Presentation] Indolo[2,1-b]quinazoline アルカロイドの簡便合成 (2016)
  • Author(s): 阿部匠、伊藤智貴、田口諒、石倉稔
  • Organizer: 第58回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 東北大学百周年記念会館川内萩ホール
  • Year and Date: 2016-09-14
• [Presentation] One-pot-access to tryptanthrins via oxidative dimerization (2016)
  • Author(s): T. Itoh, T. Abe, T. Nishiyama, T. Choshi, M. Ishikura
  • Organizer: 27th Intenational Conference on Organometallic Chemistry
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
  • Year and Date: 2016-07-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Catalytic synthesis of carbazole alkaloids using Cu-complexes (2016)
  • Author(s): T. Abe, T. Itoh, T. Nishiyama, T. Choshi, M. Ishikura
  • Organizer: 27th International Conference on Organometallic Chemistry
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
  • Year and Date: 2016-07-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] One-pot synthesis of carbazole-1,4-quinones through Pd-catalyzed cyclocarbonylation (2016)
  • Author(s): T. Nishiyama, M. Fujii, N. Satsuki, S. Hibino, N. Hatae, T. Abe, M. Ishikura, T. Choshi
  • Organizer: 27th International Conference on Organometallic Chemistry
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
  • Year and Date: 2016-07-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Concise synthesis of azafluorene alkaloids, nychine and its application to indole[1,2-c]isoquinolines (2016)
  • Author(s): T. Choshi, T. Fujisawa, T. Abe, M. Ishikura, T. Nishiyama
  • Organizer: 27th International Conference on Organometakllic Chemistry
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
  • Year and Date: 2016-07-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ラン科植物アルカロイドphaitanthrin Eのワンポット合成 (2016)
  • Author(s): 伊藤智貴、田口諒、堀川聡太、阿部悠太、阿部匠、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第143回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-05-14
• [Presentation] ラン科植物アルカロイドcephalanthrin Aの合成 (2016)
  • Author(s): 加藤彰仁、片倉佐都子、伊藤智貴、阿部匠、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第143回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-05-14
• [Presentation] Iheyamineの合成研究 (2016)
  • Author(s): 藤田晋太郎、竹場光笛、近井優斗、山田康司
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第143回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-05-14
• [Presentation] インドール2,3位のアセトナイドへの変換 (2016)
  • Author(s): 佐藤那央子、西谷直人、下澤可南子、山田康司、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第143回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 2016-05-14
• [Presentation] スカトールC-H酸化反応を経由するtryptanthrinの合成 (2016)
  • Author(s): 阿部匠、伊藤智貴、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] Baeyer-Villiger転位反応を用いたcephalanthrin Aの合成 (2016)
  • Author(s): 伊藤智貴、阿部匠、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] 活性メチレン化合物との置換反応を経由したインドール誘導体の合成 (2016)
  • Author(s): 山田康司、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜市
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] Tryptanthrin類の簡便合成 (2015)
  • Author(s): 伊藤智貴、阿部匠、石倉稔
  • Organizer: 第45回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 早稲田大学国際会議場、東京都
  • Year and Date: 2015-11-19
• [Presentation] 3-ブロモインドリン中間体を用いたビスインドリルベンゼン誘導体の合成 (2015)
  • Author(s): 山田康司、石倉稔
  • Organizer: 第45回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 早稲田大学国際会議場、東京都
  • Year and Date: 2015-11-19
• [Presentation] A novel approach to BIMs using Bartoli indolization (2015)
  • Author(s): 阿部匠、仲村修平、石倉稔
  • Organizer: 18th Organometallic Chemistry Directed Towards Organic Synthesis
  • Place of Presentation: Sitges, Spain
  • Year and Date: 2015-11-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Concise synthesis of tryptanthrins (2015)
  • Author(s): 伊藤智貴、阿部匠、西山卓志、町支臣成、日比野俐、石倉稔
  • Organizer: 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • Place of Presentation: Rhiga Royal Hotel Kyoto, Kyoto
  • Year and Date: 2015-11-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] スカトールの酸化的二量化反応によるインドロキナゾリンのワンポット合成 (2015)
  • Author(s): 阿部匠、伊藤智貴、仲村修平、石倉稔
  • Organizer: 第41回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 近畿大学11月ホール、東大阪市
  • Year and Date: 2015-10-26
• [Presentation] Cu-PCCを用いるスカトールの新規酸化反応の開発 (2015)
  • Author(s): 仲村修平、阿部匠、松野健一、舟越健造、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第142例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター、札幌市
  • Year and Date: 2015-05-16
• [Presentation] オリバシンおよび関連アルカロイドの合成 (2015)
  • Author(s): 伊藤智貴、阿部匠、中村玲菜、伊礼理秀、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第142例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター、札幌市
  • Year and Date: 2015-05-16
• [Presentation] アゼピノ[3,2-b;4,5-b']ジインドールの合成研究 (2015)
  • Author(s): 佐藤雅斗、久保雄大、鈴木里奈、吉谷友志、山田康司、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第142例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター、札幌市
  • Year and Date: 2015-05-16
• [Presentation] 新規タンデム酸化反応によるtryptanthrinの簡便合成 (2015)
  • Author(s): 阿部匠、伊藤智貴、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: デザイン・クリエイティブセンター神戸 （神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] ラン科植物アルカロイドPhaithanthrin Eの合成研究 (2015)
  • Author(s): 伊藤智貴、阿部匠、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: デザイン・クリエイティブセンター神戸 （神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] ジインドリルアレーン類の合成 (2015)
  • Author(s): 山田康司、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: デザイン・クリエイティブセンター神戸 （神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] インドロキナゾリンの簡便合成 (2014)
  • Author(s): 阿部匠、伊藤智貴、石倉稔
  • Organizer: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 東北大学萩ホール （仙台市）
  • Year and Date: 2014-11-10
• [Presentation] 銅触媒6π-電子環状反応を鍵反応とした抗腫瘍性インドールアルカロイドの合成 (2014)
  • Author(s): 阿部匠、石倉稔
  • Organizer: 第56回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 高知県立県民文化ホール （高知市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [Presentation] Bartoli インドール合成の新展開：3,3’-ビスインドリル類のワンポット合成 (2014)
  • Author(s): 阿部匠、仲村修平、石倉稔
  • Organizer: 第44回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 札幌市民ホール （札幌市）
  • Year and Date: 2014-09-10 – 2014-09-12
• [Presentation] One-pot access to 3,3’-bisindolylmethanes through the Bartoli indole synthesis (2014)
  • Author(s): Takumi Abe、Tomoki Itoh、Tominari Choshi、Satoshi Hibino、Minoru Ishikura
  • Organizer: 14th Belgian Organic Synthesis Symposium
  • Place of Presentation: Louvain-la-Neuve (Belgium)
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-18
• [Presentation] A novel one-pot synthesis of carbazole-1,4-quinones through Pd-caqtalyzed cyclocarbonylation, desilylation and oxidation processes from 3-iodo-2-propenylindoles (2014)
  • Author(s): Tominari Choshi、Takashi Nishiyama、Mami Fuijii, Nanase Satsuki, Takaya Fujiwaki, Takumi Abe, Minoru Ishikura, Satoshi Hibino
  • Organizer: 14th Belgian Organic Synthesis Symposium
  • Place of Presentation: Louvain-la-Neuve (Belgium)
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-18
• [Presentation] Dakin反応を利用したインドロキナゾリンのワンポット合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 伊藤智貴、阿部匠、大谷千尋、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第141回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2014-05-25
• [Presentation] 銅触媒環化反応を用いるエリプチシンの改良合成 (2014)
  • Author(s): 内山章、阿部匠、大森雄次郎、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第141回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2014-05-25
• [Presentation] アレーン求核種を用いるビスインドール誘導体の合成研究 (2014)
  • Author(s): 横山翔平、大場一生、坂東佳太、山田康司、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第141回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2014-05-25
• [Presentation] 活性メチレン化合物を用いるインドール誘導体の合成 (2014)
  • Author(s): 輿佐岡綾乃、飯田志織、山田康司、石倉稔
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第141回例会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2014-05-25
• [Presentation] 学生の視点から在宅医療を検証する (2014)
  • Author(s): 中村将太郎、内山一弥、田本敬一、石倉稔、阿部匠
  • Organizer: 日本社会薬学会北海道支部
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • Year and Date: 2014-05-24 – 2014-05-25
• [Remarks] 医薬化学ホームページ
  • URL: http://www.hoku-iryo-u.ac.jp/~iyaku/index.htm