Novel mechanism of Reelin signaling and its relationship with neuropsychiatric disorders

• Project/Area Number: 26460073
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: Hattori Mitsuharu 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60272481)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2014: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 脳 / リーリン / 遺伝子改変マウス / プロテアーゼ / 精神神経疾患 / 受容体 / アルツハイマー病 / リン酸化 / 神経細胞 / 神経細胞移動

Outline of Final Research Achievements

The secreted glycoprotein Reelin is believed to play critical roles in the pathogenesis of several neuropsychiatric disorders. The highly basic C-terminal region (CTR) of Reelin is necessary for efficient activation of its downstream signaling. We found that CTR-dependent Reelin functions are required for some specific normal brain functions and that mice lacking the CTR recapitulate some aspects of neuropsychiatric disorders. We also identified ADAMTS-3 as the protease that cleaves and inactivates Reelin in the cerebral cortex and hippocampus. Cleavage by ADAMTS-3 is the major contributor of Reelin inactivation in vivo. Dendritic branching and elongation was increased in ADAMTS-3-deficient mice. Therefore, inhibition of ADAMTS-3 upregulates Reelin activity and may be a potential therapeutic strategy for the prevention or treatment of neuropsychiatric and neurodegenerative disorders.

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Kiel/Institute of Biochemistry(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] University of Kiel(ドイツ)
• [Journal Article] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin (2017)
  • Author(s): Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 37 Issue: 12 Pages: 3181-3191
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3632-16.2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mice that lack the C-terminal region of Reelin exhibit behavioral abnormalities related to neuropsychiatric disorders. (2016)
  • Author(s): Sakai et al.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 28636-28636
  • DOI: 10.1038/srep28636
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The C-terminal region of Reelin is necessary for proper positioning of a subset of Purkinje cells in the postnatal cerebellum. (2016)
  • Author(s): Nakamura et al.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 336 Pages: 20-29
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.08.039
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Determination of cleavage site of Reelin between its sixth and seventh repeat and contribution of meprin metalloproteases to the cleavage. (2016)
  • Author(s): Sato, Y. et al.
  • Journal Title: J Biochem. Volume: 159 Pages: 305-312
  • DOI: 10.1093/jb/mvv102
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CUB and Sushi multiple domains 3 regulates dendrite development. (2016)
  • Author(s): Mizukami et al.
  • Journal Title: Neurosci. Res. Volume: 未定 Pages: 11-17
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.03.003
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Importance of Reelin C-Terminal Region in the Development and Maintenance of the Postnatal Cerebral Cortex and Its Regulation by Specific Proteolysis (2015)
  • Author(s): Takao Kohno, Takao Honda,Ken-ichiro Kubo, Yoshimi Nakano, Ayaka Tsuchiya, Tatsuro Murakami, Hideyuki Banno, Kazunori Nakajima, and Mitsuharu Hattori
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 35(11) Issue: 11 Pages: 4776-4787
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4119-14.2015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aberrant fragment of Dab1 protein is present in yotari mouse. (2014)
  • Author(s): Onoue, A. et al.
  • Journal Title: Neurosci. Res. Volume: 88 Pages: 23-27
  • DOI: 10.1016/j.neures.2014.08.001
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cleavage within Reelin Repeat 3 Regulates the Duration and Range of the Signaling Activity of Reelin Protein (2014)
  • Author(s): Koie et al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289 Issue: 18 Pages: 12922-12930
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.536326
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 巨大分泌タンパク質リーリンの機能は、ADAMTS-3による特異的切断により制御される (2017)
  • Author(s): 河野孝夫、荻野ひまり, 久永有紗, 近藤佑多, 築地仁美, 服部光治
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台（宮城県）
  • Year and Date: 2017-03-26
• [Presentation] 成体脳における、分泌タンパク質リーリンの不活性化を担うADATMSプロテアーゼに関する解析 (2017)
  • Author(s): 加藤路尚、宮本智美、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台（宮城県）
  • Year and Date: 2017-03-26
• [Presentation] 成体脳における、分泌タンパク質リーリンの不活性化を担うADAMTSプロテアーゼ群に関する解析 (2016)
  • Author(s): 加藤路尚、宮本智美、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（神奈川）
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] 脳構造形成に必須な分泌タンパク質リーリンの脳内脂質に対する機能の解明 (2016)
  • Author(s): 水上智晴、周春雨、池田和貴、嶋中雄太、新井洋由、有田誠、服部光治
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（神奈川）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Does inhibition of Reelin processing ameliorate Alzheimer’s disease? (2016)
  • Author(s): Yuko Yamakage, Himari Ogino, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: Neuroscience2016
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2016-11-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mice that lack the C-terminal region of Reelin exhibit behavioral abnormalities related to neuropsychiatric disorders (2016)
  • Author(s): Kaori Sakai, Hirotaka Shoji, Takao Kohno, Tsuyoshi Miyakawa, and Mitsuharu Hattori
  • Organizer: Neuroscience2016
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2016-11-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ADAMTS-3は大脳皮質と海馬におけるリーリン機能を負に制御する (2016)
  • Author(s): 荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、築地仁美、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] リーリンの切断抑制によるアルツハイマー病治療効果の解明 (2016)
  • Author(s): 山影祐子、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] リーリン機能低下が脳高次機能に及ぼす影響の解析 (2016)
  • Author(s): 酒井かおり、昌子浩孝、河野孝夫、宮川剛、服部光治
  • Organizer: 第15回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2016
  • Place of Presentation: 大阪大学
  • Year and Date: 2016-09-10
• [Presentation] Reelin is cleaved and inactivated by a secreted metalloproteinase ADAMTS-3 in the brain. (2016)
  • Author(s): Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori.
  • Organizer: Gordon Research Conference, Neurobiology of Brain Disorders
  • Place of Presentation: ジローナ（スペイン）
  • Year and Date: 2016-08-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mice that lack the C-terminal region of Reelin exhibit behavioral abnormalities related to neuropsychiatric disorders (2016)
  • Author(s): Kaori Sakai, Hirotaka Shoji, Takao Kohno, Tsuyoshi Miyakawa, and Mitsuharu Hattori
  • Organizer: Gordon Research Conference, Neurobiology of Brain Disorders
  • Place of Presentation: ジローナ（スペイン）
  • Year and Date: 2016-08-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] リーリン機能低下が脳高次機能に及ぼす影響の解析 (2016)
  • Author(s): 酒井かおり、昌子浩孝、河野孝夫、宮川剛、服部光治
  • Organizer: 日本薬学会東海支部会
  • Place of Presentation: 愛知学院大学
  • Year and Date: 2016-07-09
• [Presentation] Reelin is inactivated by a secreted metalloproteinase ADAMTS-3 in embryonic cerebral cortex (2016)
  • Author(s): Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori.
  • Organizer: FENS 2016
  • Place of Presentation: Copenhagen
  • Year and Date: 2016-07-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 精神疾患関連遺伝子CSMD3は神経細胞の樹状突起形成に寄与する (2016)
  • Author(s): 水上智晴、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本生化学会中部支部会
  • Place of Presentation: 三重大学
  • Year and Date: 2016-05-21
• [Presentation] アミロイドβペプチドが分泌タンパク質リーリンに及ぼす影響の解明 (2016)
  • Author(s): 山影祐子、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本生化学会中部支部会
  • Place of Presentation: 三重大学
  • Year and Date: 2016-05-21
• [Presentation] ADAMTS-3は脳でリーリン不活化を担う主要なプロテアーゼである (2016)
  • Author(s): 荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、築地仁美、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本生化学会中部支部会
  • Place of Presentation: 三重大学
  • Year and Date: 2016-05-21
• [Presentation] アミロイドβペプチドが分泌タンパク質リーリンに及ぼす影響の解明 (2016)
  • Author(s): 山影祐子ら
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] 脳形成に必須な巨大分泌タンパク質リーリンの新規作用の解明 (2016)
  • Author(s): 末永舞ら
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] C-terminal region of Reelin is required for development and maintenance of the postnatal cerebral cortex and its functions are regulated by specific proteolysis (2016)
  • Author(s): Takao Kohno et al.
  • Organizer: 大脳新皮質構築終了国際シンポジウム「Neocortical Organization III」
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-02-11
• [Presentation] リーリン特異的分解酵素ADAMTS-3の欠損は、リーリンC末端領域欠損マウスの脳構造異常を改善するか？ (2015)
  • Author(s): 加藤路尚ら
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会年会 第８８回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] リーリンのN-t site切断はシグナルの持続性と範囲を制御している (2015)
  • Author(s): 奧村恭子ら
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会年会 第８８回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] 脳形成に必須な分泌蛋白質リーリンのC末端領域を介した機能制御機構の解明 (2015)
  • Author(s): 柳生隼太ら
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック日本薬学会東海支部
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-11-01
• [Presentation] ADAMTS-3 is the major protease that inactivates Reelin in brain (2015)
  • Author(s): Himari Ogino et al.
  • Organizer: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-21
• [Presentation] The significance of the highly basic C-terminal region of Reelin for behavior (2015)
  • Author(s): Kaori Sakai et al.
  • Organizer: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-21
• [Presentation] Importance of Reelin C-terminal region in the development and maintenance of the postnatal cerebral cortex and its regulation by specific proteolysis (2015)
  • Author(s): Takao Kohno et al.
  • Organizer: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-19
• [Presentation] リーリン機能低下が脳高次機能に及ばす影響の解析 (2015)
  • Author(s): 酒井かおり ら
  • Organizer: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] 生体におけるリーリン切断酵素の同定とその生理的意義の解明 (2015)
  • Author(s): 荻野ひまり ら
  • Organizer: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] The significance of highly basic C-terminal region of Reelin for behavior (2015)
  • Author(s): Kaori Sakai et al.
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-07-29
• [Presentation] Effect of CSMD3, a Candidate Gene of Neuropsychiatric Disorders, on Neuronal Morphology (2015)
  • Author(s): 水上智晴ら
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-07-29
• [Presentation] ADAMTS-3 is the major protease that inactivates Reelin in brain (2015)
  • Author(s): Himari Ogino et al.
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] 巨大分泌蛋白質リーリンのC末端領域を介した大脳皮質形成機構 (2015)
  • Author(s): 河野孝夫ら
  • Organizer: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] リーリンの特異的切断の生理的意義の解明 (2015)
  • Author(s): 奥村恭子ら
  • Organizer: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] リーリンの特異的切断に関するプロテアーゼの解析 (2015)
  • Author(s): 亀井隆奈ら
  • Organizer: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] 精神疾患関連遺伝子CSMD3の神経細胞における機能の解明 (2015)
  • Author(s): 水上智晴ら
  • Organizer: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] リーリンC末端領域欠損マウスにおけるプルキンエ細胞の異常配置に関する解析 (2015)
  • Author(s): 別府茉子ら
  • Organizer: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] リーリンの特異的切断による不活化の分子機構と生理的意義の解明 (2015)
  • Author(s): 奥村恭子、鯉江真利、久永有紗、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学
  • Year and Date: 2015-03-27
• [Presentation] Reelin as a target of drug for brain diseases (2014)
  • Author(s): Mitsuharu Hattori
  • Organizer: Philippine Society of Biochemistry and Molecular Biology
  • Place of Presentation: フィリピン セブ島
  • Year and Date: 2014-12-04
  • Invited
• [Presentation] Specific proteolytic cleavage of Reelin regulates duration and range of its signaling (2014)
  • Author(s): K. OKUMURA, A. HISANAGA, M. KOIE, T. KOHNO, M. HATTOR
  • Organizer: Neuroscience2014
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 2014-11-16
• [Presentation] The novel function of Reelin in the dendrite development and layer formation in the postnatal brain (2014)
  • Author(s): T. KOHNO, T. HONDA, K.-I. KUBO, Y. NAKANO, A. TSUCHIYA, T. MURAKAMI, H. BANNO, K. NAKAJIMA, M. HATTORI
  • Organizer: Neuroscience2014
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 2014-11-16
• [Presentation] Effect of CSMD3, a candidate gene of neuropsychiatric disorders, on neuronal morphology (2014)
  • Author(s): M. TOMOHARU, T. KOHNO, M. HATTORI
  • Organizer: Neuroscience2014
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 2014-11-15
• [Presentation] 脳形成に必須な分泌タンパク質リーリンの C-t site 切断プロテアーゼに関する解析 (2014)
  • Author(s): 佐藤嘉高、小林大地、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第24回 日本病院薬剤師会東海ブロック学術大会・平成26年度 日本薬学東海支部例会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-09
• [Presentation] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの不活化を担うプロテアーゼADAMTS-3に関する研究 (2014)
  • Author(s): 荻野ひまり、久永有紗、奥村恭子、近藤佑多、深田正紀、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-16
• [Presentation] 難読症関連遺伝子産物mKIAA0319による神経細胞形態制御の分子機構の解明 (2014)
  • Author(s): 高嶋 悠, 牧野 誠, 山田 梨絵, 河野 孝夫, 服部 光治
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-16
• [Presentation] リーリンを分解不活化する酵素の同定 (2014)
  • Author(s): 服部光治
  • Organizer: 認識と形成研究会
  • Place of Presentation: 同仁堂ホール 熊本
  • Year and Date: 2014-09-15
• [Presentation] 奥村恭子，鯉江真利，久永有紗，河野孝夫，服部光治 (2014)
  • Author(s): リーリンの特異的分解はシグナルの持続性と範囲を制御している
  • Organizer: 第37回日本神経科学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] 成熟小脳において1型IP3受容体はプルキンエ細胞の樹状突起スパインの形態制御に関わる (2014)
  • Author(s): 菅原健之，久恒智博，Tung Dinh Le，端川勉，廣野守俊，服部光治，永雄総一，御子柴克彦
  • Organizer: 第37回日本神経科学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] 海馬形成におけるリーリンC末端領域の重要性 (2014)
  • Author(s): 酒井かおり，河野孝夫，柳生隼太，服部光治
  • Organizer: 第37回日本神経科学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] 精神疾患関連タンパク質CSMD3の生理機能の解明 (2014)
  • Author(s): 精神疾患関連タンパク質CSMD3の生理機能の解明
  • Organizer: 第60回薬学会東海支部会
  • Place of Presentation: 鈴鹿医療科学大学
  • Year and Date: 2014-07-05
• [Book] 生化学 (2016)
  • Author(s): 河野孝夫、服部光治
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 日本生化学会