Regulatory mechanisms of neurovascular coupling by retinal Muller cells and the application for development of anti-glaucoma drugs

• Project/Area Number: 26460103
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pharmacology in pharmacy
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Nakahara Tsutomu 北里大学, 薬学部, 教授 (10296519)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森 麻美 北里大学, 薬学部, 助教 (80453504)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 血管生物学 / 網膜神経 / グリア細胞 / 網膜血管 / 網膜 / 血管 / グリア / 神経 / 薬理学

Outline of Final Research Achievements

This study aimed to clarify the regulatory mechanisms of neurovascular coupling by retinal Muller cells in the retina using a rat model of retinal degeneration induced by an intravitreal injection of NMDA. The results suggest that 1) activation of the ERK pathway in the Muller cells is involved in protective effects of mTOR inhibitors on neuronal and vascular cells in the retina and 2) dysfunction of Muller cells induces degeneration of neuronal and vascular cells at least in part through the disturbance of glutamate metabolism. These findings expand and update our understanding of the mechanisms of neuronal-glial-vascular interactions in the retina, leading to novel therapeutics and strategies for treating glaucoma.

Research Products

• [Journal Article] Anti-diabetic drug metformin dilates retinal blood vessels through activation of AMP-activated protein kinase in rats (2017)
  • Author(s): Mori A, Ishikawa E, Amano T, Sakamoto K, Nakahara T
  • Journal Title: Eur J Pharmacol Volume: 798 Pages: 66
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.01.003
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Stimulation of β₁- and β₂-adrenoceptors dilates retinal blood vessels in rats (2017)
  • Author(s): Mori A, Sekito A, Sakamoto K, Ishii K, Nakahara T
  • Journal Title: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol Volume: 390 Issue: 5 Pages: 527
  • DOI: 10.1007/s00210-017-1349-4
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Stimulation of μ-opioid receptors dilates retinal arterioles by neuronal nitric oxide synthase-derived nitric oxide in rats (2017)
  • Author(s): Someya E, Mori A, Sakamoto K, Ishii K, Nakahara T
  • Journal Title: Eur J Pharmacol Volume: 803 Pages: 124
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.03.043
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protective effects of PF-4708671 against N-methyl-d-aspartic acid-induced retinal damage in rats (2016)
  • Author(s): Hayashi I, Aoki Y, Ushikubo H, Asano D, Mori A, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K
  • Journal Title: Fundam Clin Pharmacol Volume: 30 Issue: 6 Pages: 529
  • DOI: 10.1111/fcp.12216
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Short-term treatment with VEGF receptor inhibitors induces retinopathy of prematurity-like abnormal vascular growth in neonatal rats (2016)
  • Author(s): Nakano A, Nakahara T, Mori A, Ushikubo H, Sakamoto K, Ishii K
  • Journal Title: Exp Eye Res Volume: 143 Pages: 120
  • DOI: 10.1016/j.exer.2015.10.016
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Retinal region-dependent susceptibility of capillaries to high-concentration oxygen exposure and vascular endothelial growth factor receptor inhibition in neonatal mice (2015)
  • Author(s): Iizuka N, Nakahara T, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 129 Issue: 2 Pages: 107
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.08.010
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protective Effects of Everolimus against <i>N</i>-Methyl-D-aspartic Acid-Induced Retinal Damage in Rats (2015)
  • Author(s): Hayashi I, Aoki Y, Asano D, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 38 Issue: 11 Pages: 1765-1771
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00464
  • NAID: 130005106375
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Preventive Effects of Rapamycin on Inflammation and Capillary Degeneration in a Rat Model of NMDA-Induced Retinal Injury (2015)
  • Author(s): Aoki Y, Nakahara T, Asano D, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 38 Issue: 2 Pages: 321-324
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00631
  • NAID: 130004872255
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment of Newborn Mice with Inhibitors of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Induces Abnormal Retinal Vascular Patterning (2014)
  • Author(s): Morita A, Nakahara T, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 37 Issue: 12 Pages: 1986-1989
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00540
  • NAID: 130004703916
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新生仔マウスにおいて網膜血管形成遅延はアストロサイトの遊走と増殖異常を引き起こす (2017)
  • Author(s): 森田 茜，森 麻美，坂本謙司，中原 努
  • Organizer: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会（長崎）
  • Place of Presentation: 長崎大学坂本キャンパス（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-28
• [Presentation] 網膜血管の発達遅延が引き起こす網膜血管パターン異常：その形成機序と網膜疾患発症リスク (2017)
  • Author(s): 森田 茜，森 麻美，坂本謙司，中原 努
  • Organizer: 日本薬学会第137年会（仙台）
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 抗糖尿病薬のメトホルミンはラット網膜血管を拡張させる (2017)
  • Author(s): 森 麻美，石川衣里子，天野智世，坂本謙司，中原 努
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会（長崎）
  • Place of Presentation: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-16
• [Presentation] ラット網膜においてオピオイド μ 受容体刺激は神経由来の NO 産生を介して血管を拡張させる (2017)
  • Author(s): 染谷英理子，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄，中原 努
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会（長崎）
  • Place of Presentation: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] ラット網膜血管におけるβ1, β2およびβ3-アドレナリン受容体刺激を介する拡張反応 (2016)
  • Author(s): 森 麻美，關戸茜衣，三輪朋代，牛久保裕子，坂本謙司，中原 努
  • Organizer: 第26回日本循環薬理学会（松本）
  • Place of Presentation: 信州大学医学部附属病院 （長野県松本市）
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] 未熟児網膜症モデルラットにおいてVEGF受容体阻害薬処置後に観察される網膜血管のフェノタイプ変化 (2016)
  • Author(s): 中野歩希，河田貴英，牛久保裕子，森 麻美，坂本謙司，中原 努
  • Organizer: 第36回日本眼薬理学会（東京）
  • Place of Presentation: 帝京大学板橋キャンパス（東京都板橋区）
  • Year and Date: 2016-09-10
• [Presentation] 視覚障害をもたらす眼疾患における網膜循環障害 (2016)
  • Author(s): 森 麻美，牛久保裕子，坂本謙司，中原 努
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2016（仙台）
  • Place of Presentation: 東北大学 川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-07-26
• [Presentation] 新規マウス網膜血管新生異常モデルにおける血管伸長方向性調節機序の解析 (2016)
  • Author(s): 森田 茜，松村有希，郷古朋美，松村麻美，牛久保裕子，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄，中原 努
  • Organizer: 第134回日本薬理学会関東部会（栃木）
  • Place of Presentation: 国際医療福祉大学（栃木県大田原市）
  • Year and Date: 2016-07-09
• [Presentation] 新生仔ラット網膜において観察される異常血管形成には視神経節細胞が関与する (2016)
  • Author(s): 中野歩希, 中原 努, 牛久保裕子, 森 麻美, 坂本謙司, 石井邦雄
  • Organizer: 日本薬学会第136回年会（横浜）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] 新生仔マウスにおけるVEGF受容体阻害薬処置は網膜血管のパターン異常を引き起こす (2016)
  • Author(s): 森田 茜，中原 努，牛久保裕子，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会（横浜）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-11
• [Presentation] NOはCOX-1/PGI2/IP受容体シグナル経路を介してラット網膜血管を拡張させる (2016)
  • Author(s): 森 麻美, 滑川 諒, 長谷部公美, 斉藤麻希, 牛久保裕子, 坂本謙司, 中原 努, 石井邦雄
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会（横浜）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-10
• [Presentation] エベロリムスはラットにおけるNMDA誘発網膜障害を抑制する (2016)
  • Author(s): 牛久保裕子, 林 郁美, 青木優人, 浅野大樹, 森 麻美, 坂本謙司, 中原 努, 石井邦雄
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会（横浜）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-10
• [Presentation] ラパマイシンはNMDA誘発網膜障害もでるラットの網膜に置ける炎症と血管傷害を抑制する (2016)
  • Author(s): 浅野大樹, 青木優人, 牛久保裕子, 森 麻美, 坂本謙司, 中原 努, 石井邦雄
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会（横浜）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-10
• [Presentation] Herkinorin はオピオイド μ 受容体－NO 経路を介して網膜血管を拡張させる (2015)
  • Author(s): 染谷英理子，森 麻美，牛久保裕子，坂本謙司，中原 努，石井邦雄
  • Organizer: 第133回日本薬理学会関東部会（千葉）
  • Place of Presentation: 柏の葉カンファレンスセンター（千葉県柏市）
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] 網膜における神経細胞を介する循環調節機構 (2015)
  • Author(s): 森 麻美，牛久保裕子，坂本謙司，中原 努，石井邦雄
  • Organizer: 第133回日本薬理学会関東部会（千葉）
  • Place of Presentation: 柏の葉カンファレンスセンター（千葉県柏市）
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] 新生仔ラットにおいてVEGF受容体阻害薬処置後に生じる異常網膜血管形成：未熟児網膜症モデルとしての可能性 (2015)
  • Author(s): 中野歩希，中原 努，牛久保裕子，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄
  • Organizer: 第35回日本眼薬理学会（東京）
  • Place of Presentation: ソラシティカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-09-05
• [Presentation] VEGF 受容体阻害薬を用いた未熟児網膜症モデルラットの作製 (2015)
  • Author(s): 中野歩希，中原 努，牛久保裕子，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2015（千葉）
  • Place of Presentation: 日本大学薬学部（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-08-27
• [Presentation] 1型糖尿病モデルラット網膜における神経と血管の傷害過程 (2015)
  • Author(s): 神谷恵里佳，中原 努，岡田良介，牛久保裕子，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2015（千葉）
  • Place of Presentation: 日本大学薬学部（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-08-27
• [Presentation] 合成カルシトニン誘導体はラット網膜血管を拡張させる (2015)
  • Author(s): 森 麻美，須澤弘典，牛久保裕子，坂本謙司，中原 努，石井邦雄
  • Organizer: 第132回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 明海大学 浦安キャンパス（千葉県浦安市）
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] VEGF阻害処置後に観察される異常な血管ネットワーク形成に対するイマチニブの効果：新生仔マウス網膜における検討 (2015)
  • Author(s): 森田 茜, 中原 努, 善積 美佳, 牛久保 裕子, 森 麻美, 坂本 謙司, 石井 邦雄
  • Organizer: 第 88 回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-20
• [Presentation] mTOR 阻害薬は酸素誘発性網膜症モデルマウスにおける病的網膜血管新生を抑制する (2015)
  • Author(s): 矢ヶ崎 莉菜, 中原 努, 牛久保 裕子, 森 麻美, 坂本 謙司, 石井 邦雄
  • Organizer: 第 88 回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-20
• [Presentation] ラパマイシンはNMDA誘発網膜神経傷害を抑制する：ERK経路の関与 (2015)
  • Author(s): 浅野 大樹, 市川 淳子, 牛久保 裕子, 森 麻美, 坂本 謙司, 中原 努, 石井 邦雄
  • Organizer: 第 88 回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18
• [Presentation] マウス酸素誘発性網膜症モデルに対する mTOR 阻害薬の効果 (2014)
  • Author(s): 矢ヶ崎莉菜，中原 努，牛久保裕子，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄
  • Organizer: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 昭和薬科大学（東京都・町田市）
  • Year and Date: 2014-10-04
• [Presentation] マウス網膜における病的血管新生に対する mTOR 阻害薬の効果 (2014)
  • Author(s): 矢ヶ崎莉菜、中原 努、森田 茜、森 麻美、坂本謙司、石井邦雄
  • Organizer: 第 130 回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 星薬科大学(東京都・港区）
  • Year and Date: 2014-07-05