肝炎ウイルスに対する新規クラス抗ウイルス化合物の開発と作用機序の解析

• Project/Area Number: 26460988
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 渡辺 貴子 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 医員 (20706858)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (30372444) ; 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00422692) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10175127)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: C型肝炎 / Direct anti-viral agents / 薬剤耐性変異 / 次世代シークエンサー / 肝疾患治療

Outline of Annual Research Achievements

研究グループでは、肝炎ウイルス感染症の制御と新規治療開発を目的とした研究を遂行し下記の成果を得た。
C型肝炎ウイルスを標的とした新規治療薬（Direct anti-viral agents；DAA製剤）に対するHCV genomeの耐性変異について次世代シークエンサーを用いたdeep　sequence解析を行い、臨床背景因子、治療予後との関連性について解析を行った。解析対象は3剤併用療法(TVRまたはSMV/PEG-IFN/RBV)を施行したC型慢性肝炎症例35例とし、そのうち治療完遂20症例の治療前、治療開始早期、治療後再燃時でのDAA耐性株、NS3領域とNS5A領域についてdirect sequenceおよびdeep　sequenceによって解析した。治療完遂20例(TVR12例、SMV8例)の治療成功率は、初回治療例と前治療再燃例（n=13）で85%、前治療無効例(n=7)で29%であった。Deep sequenceによるNS5A耐性株の解析では治療開始前の耐性株の存在はNS3阻害剤を含む３剤併用療法において治療予後との関連は認めなかった。NS3耐性株解析では初回治療、前治療再燃例において治療前10例(77%)に1%以下のNS3領域の耐性株を認めたが治療予後との関連はみられなかった。一方で、前治療無効症例(IFN不応例)では治療開始早期又は治療後再燃時にNS3耐性株が野生株より優位となり、IFN感受性のない症例に対しては治療開始前、開始早期のDAA耐性株の存在は治療予後に影響すると考えられた。NS3阻害剤で治療不成功症例において7例中5例にNS5A耐性株が存在し、再治療の際にはDAA製剤の選択に注意が必要となると考えられた（65th Annual Meeting of the AASLDにて発表）。

Research Products

• [Journal Article] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • Author(s): Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Emergence or selection of resistant associated variant immediately after initiation of the therapy is predictive for failure of direct acting antiviral therapy: ultra-deep sequencing analyses for serial time points (2014)
  • Author(s): Watanabe, Takako; Asahina, Yasuhiro; Nakagawa, Mina; et al.
  • Organizer: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: ボストン、米国
  • Year and Date: 2014-11-11
• [Presentation] 次世代シークエンサーを用いたNS3阻害剤3剤併用療法におけるNS3及びNS5A耐性変異株の解析 (2014)
  • Author(s): 渡辺貴子、朝比奈靖浩、中川美奈、他
  • Organizer: JDDW 2014
  • Place of Presentation: 神戸(神戸国際展示場)
  • Year and Date: 2014-10-24
• [Presentation] 次世代シークエンサーを用いたNS3及びNS5A耐性変異株の解析とシメプレビルまたはテラプレビル3剤併用療法の治療効果との関連 (2014)
  • Author(s): 渡辺貴子、朝比奈靖浩、中川美奈他
  • Organizer: 第50回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京(ホテルニューオータニ)
  • Year and Date: 2014-05-29