Response of hepatocytes against endoplasmic reticulum stress in chronic liver diseases

• Project/Area Number: 26461026
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: Harada Masaru 産業医科大学, 医学部, 教授 (00241175)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 小胞体ストレス / オートファジー / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / ウイルソン病 / 酸化ストレス / C型肝炎 / 肝細胞 / 脂肪性肝疾患 / 封入体形成 / ウイルス性肝疾患

Outline of Final Research Achievements

Endoplasmic reticulum stress (ER stress) of hepatocytes is demonstrated in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), viral hepatitis () and Wilson disease. Saturated fatty acids induce ER stress and inhibit autophagic flux. Unsaturated fatty acid or chemical chaperones cancels this phenomenon. Wilson disease is also associated with ER stress of hepatocytes demonstrated by the electron microscopy. Copper induced oxidative stress and ER stress in cultured cells of both hepatic origin and non-hepatic origin. Zinc and chemical chaperones cancel copper induced ER stress.
ER stress is involved in pathogenesis of various liver diseases and regulation of ER stress is important for the management of various liver diseases.

Research Products

• [Journal Article] Trehalose activates autophagy and decreases proteasome inhibitor-induced endoplasmic reticulum stress and oxidative stress-mediated cytotoxicity in hepatocytes. (2017)
  • Author(s): Honma Y, Sato-Morita M, Katsuki Y, Mihara H, Baba R, Harada M
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 印刷中 Issue: 1 Pages: 94-105
  • DOI: 10.1111/hepr.12892
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Management for acute liver failure of Wilson disease: indication for liver Transplantation. (2017)
  • Author(s): Harada M
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 47 Issue: 4 Pages: 281-282
  • DOI: 10.1111/hepr.12717
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copper induces hepatocyte injury due to the endoplasmic reticulum stress in cultured cells and patients with Wilson disease (2016)
  • Author(s): Oe S, Miyagawa K, Honma Y, Harada M
  • Journal Title: Exp Cell Res Volume: 347 Issue: 1 Pages: 192-200
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.08.003
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lipid-induced endoplasmic reticulum stress impairs selective autophagy at the step of autophagosome-lysosome fusion in hepatocytes. (2016)
  • Author(s): Miyagawa K, Oe S, Homma Y, Izumi H, Baba R, Harada M.
  • Journal Title: The American Journal of Pathology Volume: 186(7) Issue: 7 Pages: 1861-73
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.03.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ウイルソン病（Wilson病） (2016)
  • Author(s): 原田 大、大江 晋司、本間 雄一
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 72 Pages: 149-154
  • NAID: 130005118918
• [Journal Article] 稀ではない遺伝性疾患：ウイルソン病 (2016)
  • Author(s): 原田 大
  • Journal Title: 肝臓 クリニカルアップデート Volume: 2 Pages: 61-63
• [Journal Article] ウイルソン病（Wilson病） (2016)
  • Author(s): 原田 大、大江 晋司
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 73 Pages: 963-969
  • NAID: 130005118918
• [Journal Article] 広がるオートファジーの世界 (2016)
  • Author(s): 原田 大
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 73 Pages: 145-147
• [Journal Article] 肝疾患におけるMallory-Denk体形成とオートファジーの意義 (2016)
  • Author(s): 本間 雄一、日浦 政明、原田 大
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 73 Pages: 181-187
• [Journal Article] Lipid-induced Endoplasmic Reticulum Stress Impairs Selective Autophagy at The Step of Autophagosome-Lysosome Fusion in Hepatocytes. (2016)
  • Author(s): Miyagawa K, Oe S Honma Y, Izumi H, Baba Y, Harada M.
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: in press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Management for acute liver failure of Wilson disease: indication for liver Transplantation. (2016)
  • Author(s): Harada M
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (2016)
  • Author(s): Klionsky DJ, Harada M et al.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 12 Pages: 1-222
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ウイルソン病 (2016)
  • Author(s): 原田 大、大江晋司、本間雄一
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 72 Pages: 149-154
  • NAID: 10012522014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alleviation mechanisms against hepatocyte oxidative stress in patients with chronic hepatic disorders. (2015)
  • Author(s): Hiura M, Honma Y, Miyagawa K, Oe S, Shimajiri S, Mihara H, Oe M, Sato-Morita M, Katsuki Y, Harada M.
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: in press Issue: 11 Pages: 1124-1135
  • DOI: 10.1111/hepr.12478
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ウイルソン病と肝細胞癌 (2015)
  • Author(s): 原田 大
  • Journal Title: 最新肝癌学 Volume: 73 Pages: 113-115
• [Journal Article] ウイルソン病 (2015)
  • Author(s): 原田 大
  • Journal Title: 肝臓 Volume: 56 Pages: 639-644
  • NAID: 10012522014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sorafenib enhances proteasome inhibitor-induced cell death via inactivation of Akt and stress-activated protein kinases. (2014)
  • Author(s): Honma Y, Shimizu S, Takehara T, Harada M.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 49 Issue: 3 Pages: 517-526
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0796-z
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝疾患における肝細胞のストレス対応 (2016)
  • Author(s): 原田 大
  • Organizer: 第11回 臨床ストレス応答学会大会
  • Place of Presentation: 山口大学医学部霜仁会館（山口県宇部市）
  • Year and Date: 2016-11-11
  • Invited
• [Presentation] 脂肪性肝疾患における脂肪滴とMallory-Denk bodyの意義 (2016)
  • Author(s): 大江 晋司、宮川 恒一郎、本間 雄一、日浦 政明、原田 大
  • Organizer: 第48回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: くまもと県民交流館パレア（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2016-09-23
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるオートファジーの動態 (2016)
  • Author(s): 宮川 恒一郎、大江 晋司、本間 雄一、馬場 良子、原田 大
  • Organizer: 第48回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: くまもと県民交流館パレア（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2016-09-23
• [Presentation] 肝細胞における選択的オートファジーは飽和脂肪酸による小胞体ストレスで障害される (2016)
  • Author(s): 宮川 恒一郎、原田 大
  • Organizer: 第52回 日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] 様々な肝細胞障害に対する亜鉛の細胞保護作用 (2016)
  • Author(s): 大江 晋司、宮川 恒一郎、本間 雄一、原田 大
  • Organizer: 第52回 日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] Involvement of endoplasmic reticulum stress in excess copperinduced hepatotoxicity (2016)
  • Author(s): Oe S, Miyagawa K, Honma Y, Harada M
  • Organizer: APASL
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-02-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lipid-induced endoplasmic reticulum stress impairs selective autophagy in hepatocytes (2016)
  • Author(s): Miyagawa K, Oe S, Honma Y, Harada M
  • Organizer: APASL
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-02-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sorafenib enhances cytotoxicity via inhibition of cellular defense mechanisms (2016)
  • Author(s): Honma Y, Oe S, Miyagawa K, Harada M
  • Organizer: APASL
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-02-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎におけるオートファジーの影響 (2016)
  • Author(s): 本間 雄一、南 創太、荻野 学芳、草永 真志、大江 晋司、宮川 恒一郎、日浦 政明、原田 大
  • Organizer: 第34回 産業医科大学学会
  • Place of Presentation: 産業医科大学（福岡県北九州市）
• [Presentation] The effect of treatment with chemical chaperones and zinc acetate on hepatocytes treated with excess copper (2015)
  • Author(s): Oe S, Miyagawa K, Honma Y, Harada M
  • Organizer: AASLD LIVER MEETING
  • Place of Presentation: San Francisco
  • Year and Date: 2015-11-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lipid-induced endoplasmic reticulum stress but not hepatic steatosis contributes to blockage of autophagosome-lysosome fusion (2015)
  • Author(s): Miyagawa K, Oe S, Honma Y, Harada M
  • Organizer: AASLD LIVER MEETING
  • Place of Presentation: San Francisco
  • Year and Date: 2015-11-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞におけるオートファジーは脂肪酸組成により変化する (2015)
  • Author(s): 宮川 恒一郎、大江 晋司、本間 雄一、原田 大
  • Organizer: 第19回 日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪、他（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] 高脂肪食投与マウスへのオートファジー誘導は肝内遊離脂肪酸を増加させる (2015)
  • Author(s): 大江 晋司、宮川 恒一郎、南 創太、本間 雄一、原田 大
  • Organizer: 第19回 日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪、他（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] 肝癌細胞のストレス応答への作用を介したソラフェニブの抗腫瘍効果 (2015)
  • Author(s): 本間 雄一、原田 大
  • Organizer: 第47回 日本臨床分子形態学会総会
  • Place of Presentation: 長崎大学医学部良順会館、他（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2015-09-18
• [Presentation] 肝におけるオートファジーは脂肪酸流入による小胞体ストレスで障害される (2015)
  • Author(s): 宮川 恒一郎、大江 晋司、本間 雄一、馬場 良子、原田 大
  • Organizer: 第47回 日本臨床分子形態学会総会
  • Place of Presentation: 長崎大学医学部良順会館、他（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2015-09-18
• [Presentation] 肝細胞において過剰な銅が誘導する小胞体ストレス (2015)
  • Author(s): 大江 晋司、宮川 恒一郎、南 創太、本間 雄一、原田 大
  • Organizer: 第47回 日本臨床分子形態学会総会
  • Place of Presentation: 長崎大学医学部良順会館、他（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2015-09-18
• [Presentation] 遺伝性代謝性肝疾患 (2015)
  • Author(s): 原田 大
  • Organizer: 平成27年度 日本肝臓学会教育講演会
  • Place of Presentation: 砂防会館（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-08-16
  • Invited
• [Presentation] ウィルソン病の分子機構 (2015)
  • Author(s): 原田 大
  • Organizer: 第51回 日本肝臓学会総会 サテライトセミナー
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本、他（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-21
  • Invited
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎モデルにおける細胞内凝集体とオートファジーの影響 (2015)
  • Author(s): 宮川 恒一郎、大江 晋司、原田 大
  • Organizer: 第51回 日本肝臓学会大会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本、他（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 肝細胞における銅の毒性とそれに対する亜鉛の影響 (2015)
  • Author(s): 大江 晋司、宮川 恒一郎、南 創太、本間 雄一、日浦 政明、原田 大
  • Organizer: 第51回 日本肝臓学会大会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本、他（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 肝癌細胞における酸化ストレス応答へのソラフェニブの作用 (2015)
  • Author(s): 本間 雄一、南 創太、大江 晋司、宮川 恒一郎、日浦 政明、原田 大
  • Organizer: 第51回 日本肝臓学会大会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本、他（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Presentation] 高脂肪食とDDC（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine）の同時投与マウスにおけるオートファジーと小胞体ストレス (2015)
  • Author(s): 大江 晋司、宮川 恒一郎、原田 大
  • Organizer: 第101回 日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター、他（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2015-04-23
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）におけるオートファジーの役割 (2014)
  • Author(s): 宮川 恒一郎, 大江 晋司, 南 創太, 本間 雄一, 日浦 政明, 原田 大
  • Organizer: 第18回 日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [Presentation] 肝細胞において銅過剰状態はアポトーシスを誘導し細胞増殖を抑制する (2014)
  • Author(s): 大江 晋司, 宮川 恒一郎, 南 創太, 本間 雄一, 日浦 政明, 原田 大
  • Organizer: 第18回 日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [Presentation] 慢性ウイルス性肝疾患におけるストレスと細胞の反応 (2014)
  • Author(s): 原田 大, 日浦 政明
  • Organizer: 第30回 犬山シンポジウム
  • Place of Presentation: 岐阜県犬山 名鉄犬山ホテル
  • Year and Date: 2014-08-07
• [Presentation] Carbamazepineはオートファジーを介して飽和脂肪酸による細胞障害，インスリン抵抗性を軽減する (2014)
  • Author(s): 宮川 恒一郎, 大江 晋司, 原田 大
  • Organizer: 第50回 日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京都千代田区 ホテルニューオータニ
  • Year and Date: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [Presentation] 銅過剰状態における肝細胞障害および化学シャペロンによる抑制効果 (2014)
  • Author(s): 大江 晋司, 宮川 恒一郎, 本間 雄一, 原田 大
  • Organizer: 第50回 日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京都千代田区 ホテルニューオータニ
  • Year and Date: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [Presentation] 小胞体ストレス関連肝疾患に対するスタチンのオートファジーを介した作用 (2014)
  • Author(s): 本間 雄一, 大江 晋司, 宮川 恒一郎, 日浦 政明, 原田 大
  • Organizer: 第50回 日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京都千代田区 ホテルニューオータニ
  • Year and Date: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [Book] 消化器疾患 最新の治療 (2017)
  • Author(s): 原田 大
  • Total Pages: 504
  • Publisher: 南山堂
• [Book] The Liver in Systeminc Diseases (2016)
  • Author(s): Hino K, Harada M
  • Total Pages: 343
  • Publisher: Springer
• [Book] ウイルス肝炎・肝癌の病態と治療 (2016)
  • Author(s): 原田 大、日浦 政明、宮川 恒一郎、大江 晋司、本間 雄一
  • Total Pages: 173
  • Publisher: 嵯峨野
• [Book] 消化器 研修ノート (2016)
  • Author(s): 原田 大
  • Total Pages: 664
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] The liver in systemic disease (2016)
  • Author(s): Hino K, Harada M
  • Publisher: Springer
• [Book] 日本肝臓学会 教育講演会テキスト (2015)
  • Author(s): 原田 大
  • Total Pages: 161
  • Publisher: 日本肝臓学会
• [Book] 消化器病診療 第2版 (2014)
  • Author(s): 原田 大
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 医学書院
• [Book] Hepatology Practice 第４巻 難治性肝疾患の診療を極める (2014)
  • Author(s): 原田 大,原田 理子
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 文光堂