膵星細胞における小胞体ストレス応答の解明と膵疾患に対する新規治療標的としての応用

• Project/Area Number: 26461035
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 五十嵐 久人 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 共同研究員 (60467941)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 鉄英 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50253448)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2016: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2015: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2014: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 膵星細胞 / 小胞体ストレス / アポトーシス / α-SMA / 分子シャペロン / CHOP / PERK / eIF2α

Outline of Annual Research Achievements

膵臓の間質に存在する膵星細胞は、線維化を病理学的特徴とする慢性膵炎や膵臓癌において病態進展の中心的役割を果たすことが報告され、新規治療標的として注目されている。本研究では、膵星細胞における小胞体ストレス応答を明らかにするとともに、それを介した慢性膵炎・膵癌の病態進展を抑制し得る新規治療法の開発を行う。
昨年まで膵星細胞における小胞体ストレス応答のメカニズムを明らかにするため、Wistar ratより単離した膵星細胞を用いThapsigarginは細胞増殖能を濃度依存性に抑制させ、アポトーシスが促進されることを明らかにした。その機序はPERK、eIF2α経路のリン酸化が促進されていること、それと同時に、分子シャペロン(Grp78, Grp94)、転写因子であるATF4、アポトーシス誘導因子であるCHOPの発現が濃度依存性に上昇することを遺伝子レベル(リアルタイムPCR)、蛋白レベル（Western blot）で証明した。
本年では、膵星細胞の活性化のマーカーであるα-SMA、膵星細胞が産生する細胞外基質（Ⅰ型コラーゲン、fibronectin）、および線維化促進因子であるTGF-βの発現（遺伝子、蛋白）が、Thapsigargin投与により濃度依存性に抑制されることを証明し、膵星細胞においてもThapsigargin誘導性に小胞体ストレス応答が惹起され、その結果、細胞固有機能は抑制されることを明らかにした。そして、PERKリン酸化阻害薬であるGSK2606414投与により、上述したThapsigargin誘導性の小胞体ストレス応答が阻害されることも合わせて明らかにした。

Research Products

• [Presentation] Anti-fibrotic Effect of Endoplasmic Reticulum Stress Response in Rat Pancreatic Stellate Cells (2015)
  • Author(s): Lee L, Ito T, Nakamura T, Hijioka M, Niina Y, Igarashi H, Jensen RT, Takayanagi R.
  • Organizer: 第47回日本膵臓学会
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2015-08-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シンポジウム12(生活習慣病と脂質・胆汁酸代謝)飽和脂肪酸は膵星細胞における小胞体ストレス応答を介して慢性膵炎の線維化を抑制する (2014)
  • Author(s): 李 倫學、五十嵐久人、伊藤鉄英
  • Organizer: 第22回 JDDW（第56回消化器病学会大会）
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [Presentation] Saturated fatty acid inhibits fibrogenesis of chronic pancreatitis via ER stress response in pancreatic stellate cells. (2014)
  • Author(s): Lee L, Ito T, Nakamura T, Hijioka M, Niina Y, Igarashi H, Jensen RT, Takayanagi R.
  • Organizer: DDW
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2014-05-03 – 2014-05-06