チロシン脱リン酸化系シグナル分子の遺伝子改変マウスを用いた腎炎発症機序の解明

• Project/Area Number: 26461213
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 野島 美久 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90201699)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂入 徹 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20455976)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: チロシンキナーゼ / SHP-1 / 樹状細胞 / 自己免疫 / 間質性腎炎 / チロシン脱リン酸化酵素 / Ship-1 / SIRP-α / 糸球体上皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、チロシン脱リン酸化系シグナル分子の遺伝子改変マウスを用いて、腎炎発症機序の解明を行うことを目的とした。解析対象としたのはSHP-1と呼ばれる、非受容体型チロシンキナーゼである。SHP-1は血球系細胞に発現しており、造血細胞や免疫応答細胞の分化・増殖や活性化を抑制する働きを有することが知られている。我々は免疫応答の司令塔的役割を演じる樹状細胞特異的にSHP-1を欠損するマウスを樹立し、このマウスの腎における免疫病態を解析した。既に、本マウス（SHP-1-CKO)では抗核抗体や抗DNA抗体が血中に出現し、間質性肺炎や糸球体腎炎などの自己免疫病を発症することが我々のグループから明らかにされている（J Immunol 188:5397, 2012)。この事実は、樹状細胞に発現するSHP-1が免疫寛容の維持に重要な役割を果たしていることを示唆する。そこでSHP-1-CKOの腎病態をさらに詳細に解析したところ、Shp1-CKOは40週齢より尿中Na排泄の増加を伴った多尿を認め、60週齢では腎機能の低下を認めた。FCM解析では加齢に伴い腎臓内にCD11c、F4/80、CD4陽性細胞の増加がみられた。 特にCD11c+F4/80+ダブルポジティブ細胞の増加を認め、これらの細胞では高頻度に増殖マーカーであるKi67が陽性であった。F4/80+細胞ではTNFα、IL-6などの炎症性サイトカイン産生亢進を認め、CD4+T細胞はメモリータイプのTh1細胞が主体であった。DC特異的Shp1欠損によりCD11c+F4/80+細胞増加とTh1細胞の集簇を伴う自己免疫性腎炎が惹起され、尿細管障害が引き起こされた。本研究課題によって示された事実より、DC特異的Shp1欠損によりCD11c+F4/80+細胞増加とTh1細胞の集簇を伴う自己免疫性腎炎が惹起されると考えられた。

Research Products

• [Presentation] Accumulation of Dysregulated Renal Mononuclear Phagocytes (rMoPh)and Th1 cells in the Kidney of CD11c-specific SHP-1 Knockout Mice (2016)
  • Author(s): Mitsuharu Watanabe, Keiju Hiromura, Yoriaki Kaneko, Yuko Ohishi, Masato Kinoshita, Toru Sakairi, Hidekazu Ikeuchi, Akito Maeshima, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki, Yoshihisa Nojima
  • Organizer: 第49回米国腎臓学会
  • Place of Presentation: シカゴ
  • Year and Date: 2016-11-17
• [Presentation] 樹状細胞特異的Shp1欠損マウスにおける自己免疫性腎炎の解析：第2報 (2016)
  • Author(s): 渡辺光治,廣村桂樹,金子和光,大石裕子,木下雅人, 坂入 徹, 池内秀和, 前嶋明人, 大西浩史,的崎 尚,野島美久
  • Organizer: 第59回日本腎臓学会総会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-06-17
• [Presentation] Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase Shp-1 induces autoimmune nephritis characterized by infiltration of dendritic cell and Th1 cell (2015)
  • Author(s): 渡辺光治、金子和光、廣村桂樹、大石裕子、木下雅人、斉藤靖之、大西浩、的崎孝、野島美久
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] 樹状細胞とSLE：樹状細胞特異的SHP-1欠損マウスの解析 (2014)
  • Author(s): 廣村桂樹、渡辺光治、大石裕子、金子和光、斎藤泰之、金子哲也、高岸憲二、大西浩史、的崎 尚、野島美久
  • Organizer: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪（東京）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26