Development of glycosyltransferase replacement therapy for muscular dystrophy caused by alpha-dystroglycanopathy

• Project/Area Number: 26461281
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: Saito Fumiaki 帝京大学, 医学部, 准教授 (40286993)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 真先 敏弘 帝京科学大学, 医療科学部, 教授 (00585028) ; 萩原 宏毅 帝京科学大学, 医療科学部, 教授 (80276732)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): Matsumura Kiichiro 帝京大学, 医学部, 教授 (50260922)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 筋ジストロフィー / α-ジストログリカノパチー / 福山型先天性筋ジストロフィー / 糖転移酵素 / 酵素補充療法 / α-ジストログリカン / フクチン

Outline of Final Research Achievements

α-Dystroglycan (α-DG) stabilizes plasma membrane by binding with laminin via its glycan chain.
Mutations of glycpsyltransferases involved in the glycosylation ofα-DG lead to multi-organ disorders including muscular dystrophy, brain anomaly and eye abnormality, which is called α-dystroglycanopathy. In this study, we conducted basic research to develop glycosyltransferase replacement therapy forα-dystroglycanopathy, which aims to treat the patients by correcting abnormal glycan structure of α-DG with glycpsyltransferases protein. Further, using CRISPR/Cas9 genome editing technology, we established cell culture assay system for the glycosyltransferase replacement therapy, and advocated to use ricin-B subunit as a trafficking tag to the endoplasmic reticurum.

Research Products

• [Journal Article] Role of dystroglycan in limiting contraction-induced injury to the sarcomeric cytoskeleton of mature skeletal muscle. (2016)
  • Author(s): Rader EP, Turk R, Willer T, Beltran D, Inamori K, Peterson TA, Engle J, Prouty S, Matsumura K, Saito F, Anderson ME, Campbell KP
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 113 Issue: 39 Pages: 10992-10997
  • DOI: 10.1073/pnas.1605265113
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tubular aggregate myopathy caused by a novel mutation in the cytoplasmic domain of STIM1 (2016)
  • Author(s): Oakum H, Saito F, Jun Mitsui J, Hara Y, Hatanaka Y, Ikeda M, Shimizu T, Matsumura K, Shimizu J, Tsui S, Sonoo M.
  • Journal Title: Neurol Genet Volume: 2:e50 Issue: 1 Pages: 50-50
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000050
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Overexpression of LARGE suppresses muscle regeneration via down-regulation of insulin-like growth factor 1 and aggravates muscular dystrophy in mice. (2014)
  • Author(s): Saito F, Kanagawa M, Ikeda M, Hagiwara H, Masaki T, Ohkuma H, Katanosaka Y, Shimizu T, Sonoo M, Toda T, Matsumura K.
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 23 Issue: 17 Pages: 4543-4558
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu168
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Tubular aggregate myopathy caused by a novel mutation in the cytoplasmic domain of STIM1. (2016)
  • Author(s): Saito F, Okuma H, Mitsui J, Hara Y, Hatanaka Y, Ikada M, Shimizu T, Matsumura K, Shimizu J, Tsuji S, Sonoo M
  • Organizer: 21th International congress of the World Muscle Society
  • Place of Presentation: スペイン・グラナダ
  • Year and Date: 2016-10-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel mutation of STIM1 causes dysregulation of Ca2+ homeostasis in tubular aggregate myopathy. (2016)
  • Author(s): 斉藤史明、原雄二、三井純、畑中裕己、萩原宏毅、真先敏弘、清水輝夫、清水潤、辻省次、松村喜一郎、園生雅弘
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2016-05-18
• [Presentation] α-dystroglycan N末端ドメインの過剰発現がマウス骨格筋に及ぼす影響に関する検討 (2015)
  • Author(s): 斉藤史明、大熊秀彦、池田美樹、萩原宏毅、真先敏弘、清水輝夫、松村喜一 郎、園生雅弘．
  • Organizer: BMB2015（第３８回日本分子生物学会年会、第８８回日本生化学会大会合同大会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Analysis of the functional role of α-dystroglycan N-terminal domain in vivo (2015)
  • Author(s): 斉藤史明、大熊秀彦、萩原宏毅、真先敏弘、池田美樹、清水輝夫、園生雅 弘、松村喜一郎．
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟コンベンションセンター（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20
• [Presentation] Tubular aggregate myopathyにおける新規STIM1変異と筋芽細胞に及ぼす影響 (2015)
  • Author(s): 大熊秀彦、三井純、大森亜希、肥田あゆみ、畑中裕己、松村喜一郎、清水潤、 辻省次、園生雅弘、斉藤史明．
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟コンベンションセンター（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20
• [Presentation] LARGEの過剰発現はIGF-1の発現低下により筋再生を抑制してマウスの筋ジストロフィーを悪化させる (2014)
  • Author(s): 斉藤史明、金川基、池田美樹、萩原宏毅、真先敏弘、大熊秀彦、片野坂友紀、清水輝夫、園生雅弘、戸田達史、松村 喜一郎
  • Organizer: 第８７回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-18
• [Presentation] LARGEの過剰発現による筋ジストロフィーモデルマウスにおける筋再生の抑制 (2014)
  • Author(s): 斉藤史明、金川基、池田美樹、萩原宏毅、真先敏弘、大熊秀彦、片野坂友紀、清水輝夫、園生雅弘、戸田達史、松村 喜一郎
  • Organizer: 第３７回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] FukutinノックアウトマウスにおけるLARGEの過剰発現 - 治療応用へ向けての課題 - (2014)
  • Author(s): 斉藤史明、金川基、萩原宏毅、真先敏弘、池田美樹、清水輝夫、園生雅弘、戸田達史、松村 喜一郎
  • Organizer: 第５５回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-05-24
• [Presentation] レスベラトロールは線維化を軽減し先天性筋ジストロフィーモデルの症状を改善する (2014)
  • Author(s): 萩原宏毅、斉藤史明、真先敏弘、松村喜一郎、園生雅弘
  • Organizer: 第５５回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-05-24