タウ蛋白リン酸化シグナル巨大複合体を介する変性認知症の神経細胞死に関する病態解析

• Project/Area Number: 26461310
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 川又 敏男 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (70214690)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 向井 秀幸 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 准教授 (80252758) ; 高橋 美樹子 帝京平成大学, 薬学部, 教授 (90324938) ; 秋山 治彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 知的財産活用センター, 分野長 (20231839) ; 前田 潔 神戸学院大学, 総合リハビリテーション学部, 教授 (80116251)
• Project Period (FY): 2014 – 2015
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: アルツハイマー型認知症 / 前頭側頭葉変性症 / 神経原線維変化 / タウ / 細胞周期調節 / リン酸化 / 脳 / 免疫組織化学 / 国際情報交換（カナダ） / 認知症 / 神経細胞変性 / 細胞周期 / 細胞内シグナル伝達 / タウ蛋白 / 蛋白リン酸化酵素 / 蛋白脱リン酸化酵素

Outline of Annual Research Achievements

主要な認知症であるアルツハイマー型認知症(AD)あるいは、前頭側頭葉変性症(FTLD)患者脳組織には細胞内封入体として、神経原線維変化(タングル)が神経細胞核周囲および樹状突起に蓄積することが知られており、このタングルの主成分であるタウタンパク質の異常代謝が、休止期神経細胞の細胞周期再突入や変性・死滅を惹起している可能性が示唆されている。そこで本研究では、タウと細胞周期制御に関わるシグナル伝達分子との関係を明かにするべく実験を行った。
種々の細胞周期関連シグナル伝達分子の特異抗体を用いて免疫組織学的解析を行った結果、AD脳においては、DNA損傷チェックポイントなどさまざまな細胞周期調節に関与していることが知られているChk1分子の細胞内局在に変化が認められ、Chk1とタングルとの共局在も観察された。また、細胞周期制御に関与し、タウのリン酸化酵素群のscaffoldして知られるタンパク質と、Chk1が結合することがわかった。種々の培養細胞を用いた実験から、Chk1の発現量やリン酸化レベルが、タウによって調節されていること、さらにタウの発現誘導もまたChk1によって調節を受けることも明かとなった。すでにタウリン酸化酵素として知られ、細胞周期調節への関与も示唆されている70-kDa S6K についても、タングルとの関係について解析を行ったところ、PI3K-PDK1経路の標的とされているS6KのT229のリン酸化が、AD脳において、AT8陽性のタングルと共局在していること見いだした。これらの知見は、タウ/タングルが関与する病態のメカニズム解明の一助となることが期待される。その他、すでに細胞周期調節への関与が示唆され、AD脳においてタングルと共局在することが報告されているPKN1のアイソフォームであるPKN2およびPKN3について、脳における発現量を測定し、局在について検討を行った。

Research Products

• [Journal Article] S6 kinase phosphorylated at T229 is involved in tau and actin pathologies in Alzheimer's disease. (2015)
  • Author(s): Sonoda Y, Tooyama I, Mukai H, Maeda K, Akiyama H, Kawamata T.
  • Journal Title: Neuropathology. Volume: 36 Issue: 4 Pages: 325-332
  • DOI: 10.1111/neup.12275
  • Description: E-pub
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Action observation with kinesthetic illusion can produce human motor plasticity. (2015)
  • Author(s): Nojima I, Koganemaru S, Kawamata T, Fukuyama H, Mima T.
  • Journal Title: Eur J Neurosci. Volume: 41 Issue: 12 Pages: 1614-23
  • DOI: 10.1111/ejn.12921
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PKN3 is the major regulator of angiogenesis and tumor metastasis in mice (2015)
  • Author(s): Mukai H, Muramatsu A, Mashud R, Kubouchi K, Tsujimoto S, Hongu T, Kanaho Y, Tsubaki M, Nishida S, Shioi G, Danno S, Mehruba M, Satoh R, Sugiura R.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 18979-18979
  • DOI: 10.1038/srep18979
  • NAID: 120005703720
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] プロソディ産生と前頭－基幹脳活動との関係 (2014)
  • Author(s): 今井絵美子、片桐祥雅、関啓子、川又敏男
  • Journal Title: 電子情報通信学会論文誌D Volume: J97-D Pages: 126-134
  • Peer Reviewed
• [Presentation] メロディを利用した単語学習記憶促進の 神経生理学的基礎 (2014)
  • Author(s): 新木安里子、片桐祥雅、川又敏男
  • Organizer: 電子情報通信学会HCGシンポジウム2014
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2014-12-19
• [Presentation] 情動的/非情動的認知課題における phasic/tonic深部脳活動 (2014)
  • Author(s): 今井絵美子、片桐祥雅、川又敏男
  • Organizer: 電子情報通信学会HCGシンポジウム2014
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2014-12-17
• [Presentation] 中枢神経活動同期の速度依存性の検討－ 精神テンポを評価するために－ (2014)
  • Author(s): 植村真帆、片桐祥雅、川又敏男
  • Organizer: 第18回人間情報学会
  • Place of Presentation: 東京大学山上会館（東京都文京区）
  • Year and Date: 2014-09-09
• [Presentation] Effect of health tourism on the quality of life of people with Parkinson’s disease in Kyoto (2014)
  • Author(s): Akamatsu T, Kawamata T
  • Organizer: 16th International Congress of the World Federation of Occupational Therapists
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-06-21
• [Presentation] Effect of resistance training on many aspects of the functions in elderly patients with Parkinson’s disease: a pilot study (2014)
  • Author(s): Sonoda Y, Kawamata T
  • Organizer: 16th International Congress of the World Federation of Occupational Therapists
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-06-20