Ｎｏｔｃｈリガンド分子阻害による関節炎抑制機序の解明

• Project/Area Number: 26461475
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Collagenous pathology/Allergology
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 関根 知世子 帝京大学, 医学部, 講師 (40392005)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南木 敏宏 東邦大学, 医学部, 准教授 (00282749) ; 河野 肇 帝京大学, 医学部, 准教授 (60585074)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 関節リウマチ / Notch / 炎症性メディエーター

Outline of Annual Research Achievements

関節リウマチ（RA）モデルマウスにおいて、発生に重要なNotchリガンド分子のDelta-like 1（DLL1）を阻害すると関節炎が抑制された。そのメカニズムとして破骨細胞の分化を制御することによる骨破壊の抑制を報告した。この骨破壊抑制機構に加え、DLL1阻害はRA関連の炎症性メディエーターの産生も抑制する可能性を見出した。そこで、DLL1阻害による関節炎抑制機序の全容を解明しDLL1がRA治療の新たな標的分子として有用であるか明確にすることを目的とした。
RAモデルマウスおよびRA患者由来の滑膜線維芽細胞においても、マクロファージ上のDLL1が滑膜線維芽細胞上のNotch2を活性化することによりIL-6とMMP-3の産生を増強させること、滑膜組織においてマクロファージと滑膜線維芽細胞は隣接しており実際に相互作用していること、を明らかにした。また、RAモデルマウスにおいて、DLL1阻害によりGM-CSFの産生も抑制された。マウス滑膜線維芽細胞によるGM-CSF産生は検出されなかったが、RA滑膜線維芽細胞によるGM-CSF産生にはDLL1が関与していた。T細胞によるGM-CSF産生とDLL1の関係を明らかにする必要はあるが、DLL1はRA治療の新たな標的分子として有用であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Activation of fibroblast-like synoviocytes derived from rheumatoid arthritis via lysophosphatidic acid - lysophosphatidic acid receptor 1 cascade. (2014)
  • Author(s): Miyabe Y, Miyabe C, Iwai Y, Yokoyama W, Sekine C, Sugimoto K, Harigai M, Miyasaka M, Miyasaka N, Nanki T.
  • Journal Title: Arthritis Res Ther. Volume: 16 Issue: 5 Pages: 461-461
  • DOI: 10.1186/s13075-014-0461-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Macrophage-derived delta-like protein 1 enhances interleukin-6 and matrix metalloproteinase 3 production by fibroblast-like synoviocytes in mice with collagen-induced arthritis. (2014)
  • Author(s): Sekine C, Nanki T, Yagita H
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol Volume: 66 Issue: 10 Pages: 2751-61
  • DOI: 10.1002/art.38743
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 関節リウマチとIL-7 (2014)
  • Author(s): 関根 知世子、河野 肇
  • Journal Title: リウマチ科 Volume: 51 Pages: 438-443
• [Presentation] Delta-like 1 enhances the production of pro-inflammatory mediators by fibroblast-like synoviocytes (2015)
  • Author(s): Sekine C
  • Organizer: 2015 American College of Rheumatology (ACR)/ARHP Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco
  • Year and Date: 2015-11-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Delta-like 1 enhances the production of pro-inflammatory mediators by fibroblast-like synoviocytes (2015)
  • Author(s): 関根 知世子
  • Organizer: 第３回 Controversies in Rheumatology & Autoimmunity 国際学会 （CORA 2015）
  • Place of Presentation: ソレント（イタリア）
  • Year and Date: 2015-03-12 – 2015-03-14