重症複合免疫不全症に対する造血幹細胞移植後キメリズム病態の解明

• Project/Area Number: 26461567
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 渡辺 恵理 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (10624819)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 信和 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), 細胞治療科, 医長 (10334278) ; 今井 耕輔 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (90332626)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 原発性免疫不全症 / 造血細胞移植 / キメリズム解析 / 免疫再構築 / B細胞 / フローサイトメトリー / HLA / HLA-Flow / 原発性免疫不全症候群

Outline of Annual Research Achievements

1) IgGを認めた移植前のX-SCIDにおいて、HLA-Flow法により母子間のキメリズム解析を行った。その結果、母親由来T細胞が検出され、またリンパ球の約10%存在したCD19+B細胞のうち約5%が母親由来であった。この母親由来B細胞はClass-switched memory (CD10-CD19+CD20+CD27+IgD-) 限定的に生着していた一方で、SCID由来B細胞はほとんどがナイーブ・フェノタイプ (CD10-CD19+CD20+CD27-IgD+) であり、抗体産生に母親由来細胞の関与が疑われた。
2) 移植後のX-SCIDにおいて、ドナーとレシピエントにそれぞれ由来するB細胞の成熟度の違いを解析した結果、ドナー由来B細胞にはメモリー細胞が存在する一方で、レシピエント由来B細胞ではナイーブ・フェノタイプが大部分を占めていることが分かった。共通γ鎖に変異が生じているレシピエント由来B細胞は、IL-21等のサイトカインのシグナルを受けることができず、移植後も分化障害が回復しないことが推測された。
3) CD40L欠損症に対する臍帯血移植後、徐々にドナー由来リンパ球の頻度が増加した症例の末梢血において、レシピエント由来T細胞ではCD4+細胞優位、ドナー由来T細胞ではCD8+細胞優位であった。また、ドナー由来T細胞ではTregフェノタイプ (CD25hiCD127lo) の頻度が高く、レシピエント由来T細胞はほとんどがナイーブ・フェノタイプ (CCR7+CD45RA+) のままであったのに対し、ドナー由来T細胞ではエフェクターメモリー (CCR7-CD45RA-) が多くを占め、両者は異なる挙動を示した。
免疫細胞の挙動を由来に分けて詳細に解析することにより、複雑な移植後キメリズム病態の把握が進み、予後の予測やより良い治療法の開発に繋がることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Haploidentical Bone Marrow Transplantation With Clofarabine and Busulfan Conditioning for a Child With Multiple Recurrent Acute Lymphoblastic Leukemia. (2016)
  • Author(s): Aoki Y, Miyawaki R, Imai K, et al.
  • Journal Title: J Pediatr Hematol Oncol. Volume: 38(1) Issue: 1 Pages: e39-e41
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000000454
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Chediak-Higashi syndrome. (2016)
  • Author(s): Umeda K, Adachi S, Horikoshi Y, Imai K, Terui K, Endo M, Mitsui T, Kato K, Koh K, Kajiwara R, Ito R, Otsuka Y, Inoue M, Ishii E, Yabe H.
  • Journal Title: Pediatiric Transplant Volume: 20 Issue: 2 Pages: 271-5
  • DOI: 10.1111/petr.12626
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful Myeloablative Bone Marrow Transplantation in an Infant With Wiskott-Aldrich Syndrome and Bacillus Calmette-Guerin Infection. (2015)
  • Author(s): Yasutomi M, Yoshioka K, Mibayashi A, Tanizawa A, Imai K,et al.
  • Journal Title: Pediatr Blood Cancer. Volume: 62(11) Issue: 11 Pages: 2052-2053
  • DOI: 10.1002/pbc.25588
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel compound heterozygous DNA ligase IV mutations in an adolescent with a slowly-progressing radiosensitive-severe combined immunodeficiency (2015)
  • Author(s): Tamura S, Higuchi K, Tamaki M, Inoue C, Awazawa R, Mitsuki N, Nakazawa Y, Mishima H, Takahashi K, Kondo O, Imai K, Morio T, Ohara O,et al
  • Journal Title: Clin Immunol Volume: 160 Issue: 2 Pages: 255-260
  • DOI: 10.1016/j.clim.2015.07.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical features and hematopoietic stem cell transplantation for CD40 ligand deficiency in Japan (2015)
  • Author(s): Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Sato H, Tomizawa D, Kajiwara M, Nagasawa M, Morio T, Nonoyama S
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: - Issue: 4 Pages: 1018-1024
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.02.020
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Multicenter experience in hematopoietic stem cell transplantation for serious complications of common variable immunodeficiency. (2015)
  • Author(s): Wehr C, Gennery A, Lindemans C, Schulz A, Hoenig M, Marks R, Recher M, Gruhn B, Holbro A, Heijnen I, Meyer D, Grigoleit G, Einsele H, Baumann U, Witte T, Sykora KW, Goldacker S, Regairaz L, Aksoylar S, Ardeniz Ö, Zecca M, Zdziarski P, Meyts I, Matthes-Martin S, Imai K, et al
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol. Volume: 135 Issue: 4 Pages: 988-97
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.11.029
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RAG1 Deficiency May Present Clinically as Selective IgA Deficiency. (2015)
  • Author(s): Kato T, Crestani E, Kamae C, Honma K, Yokosuka T, Ikegawa T, Nishida N, Kanegane H, Wada T, Yachie A, Ohara O, Morio T, Notarangelo LD, Imai K, Nonoyama S.
  • Journal Title: J Clin Immunol. Volume: 35(3) Issue: 3 Pages: 280-8
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0146-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for X-Linked Thrombocytopenia With Mutations in the WAS gene. (2015)
  • Author(s): Oshima K, Imai K, et al.
  • Journal Title: J Clin Immunol. Volume: 35 (1) Pages: 15-21
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteogenic gene transcription is regulated via gap junction-mediated cell-cell communication. (2015)
  • Author(s): Mikami Y, Yamamoto K, Akiyama Y, Kobayashi M, Watanabe E, Watanabe N, Asano M, Shimizu N, Komiyama K.
  • Journal Title: Stem Cells Dev. Volume: 24(2) Issue: 2 Pages: 214-27
  • DOI: 10.1089/scd.2014.0060
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteocytes up-regulate the terminal differentiation of pre-osteoblasts via gap junctions. (2015)
  • Author(s): Nishikawa Y, Akiyama Y, Yamamoto K, Kobayashi M, Watanabe E, Watanabe N, Shimizu N, Mikami Y, Komiyama K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 456(1) Issue: 1 Pages: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.128
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Advanced human T-cell leukemia virus type 1 carriers and early-stage indolent adult T-cell leukemia-lymphoma are indistinguishable based on CADM1 positivity in flow cytometry. (2015)
  • Author(s): Kobayashi S, Watanabe E, Ishigaki T, Ohno N, Yuji K, Nakano K, Yamochi T, Watanabe N, Tojo A, Watanabe T, Uchimaru K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: Feb 20
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MRD detection of leukemia relapse using HLA typing by FACS in combination with FISH after mismatched allogeneic stem cell transplantation. (2014)
  • Author(s): Miyachi M, Watanabe E, Watanabe N, Tsuma Y, Kawashima-Goto S, Tamura S, Imamura T, Ishida H, Hosoi H.
  • Journal Title: Pediatr Transplant. Volume: 18(5) Issue: 5 Pages: 180-184
  • DOI: 10.1111/petr.12267
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 臨床への応用-SCIDに対する臍帯血移植後のキメリズム解析 (2014)
  • Author(s): 渡辺恵理, 佐藤奈津子, 渡辺信和
  • Journal Title: 直伝フローサイトメトリー Volume: 実験医学別冊 Pages: 110-121
• [Journal Article] Analysis of somatic hypermutation in the IgM switch region in human B cells. (2014)
  • Author(s): Horiuchi K
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol. Volume: 134 Issue: 2 Pages: 411-419
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.02.043
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pneumothorax in patients with severe combined immunodeficiency. (2014)
  • Author(s): Hoshino A, Imai K, Ohshima Y, Yasutomi M, Kasai M, Terai M, Ishigaki K, Morio T, Miyawaki T, Kanegane H.
  • Journal Title: Pediatr Int. Volume: 56(4) Issue: 4 Pages: 510-4
  • DOI: 10.1111/ped.12325
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy and safety of IgPro20, a subcutaneous immunoglobulin, in Japanese patients with primary immunodeficiency diseases (2014)
  • Author(s): Kanegane H, Imai K, Yamada M, Takada H, Ariga T, Bexon M, Rojavin M, Hu W, Kobayashi M, Lawo JP, Nonoyama S, Hara T, Miyawaki T
  • Journal Title: J Clin Immunol Volume: 34 Issue: 2 Pages: 204-211
  • DOI: 10.1007/s10875-013-9985-z
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cord blood transplantation is associated with rapid B cell neogenesis compared with bone marrow transplantation (2014)
  • Author(s): Nakatani K, Imai K, Shigeno M, Sato H, Tezuka M, Okawa T, Mitsuiki N, Isoda T, Tomizawa D, Takagi M, Nagasawa M, Kajiwara M, Yamamoto M, Arai A, Miura O, Kamae C, Nakagawa N, Honma K, Nonoyama S, Mizutani S, Morio T.
  • Journal Title: Bone Marrow Transplantation Volume: 49 Issue: 9 Pages: 1155-1161
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.123
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 免疫系overview-免疫不全症との対応を含めて［見逃しやすい免疫不全］ (2014)
  • Author(s): 今井耕輔
  • Journal Title: 小児内科 Volume: 46(10) Pages: 1454-58
• [Presentation] 炎症性腸疾患を合併したXIAP 欠損症患者に対する骨髄移植成功例 (2015)
  • Author(s): 小野真太郎、金兼弘和、我有茉希、久保田真理、足洗美穂、宮本智史、小林千佳、満生紀子、今井耕輔、高木正稔、梶原道子、森尾友宏
  • Organizer: 第57回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 甲府富士屋ホテル (甲府市)
  • Year and Date: 2015-11-29
• [Presentation] Unrelated allogenic bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita: two case reports. (2015)
  • Author(s): 宮本智史、大川哲平、満生紀子、磯田健志、青木由貴、高木正稔、梶原道子、今井耕輔、金兼弘和、長澤正之、森尾友宏
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル金沢 (金沢市)
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] XIAP欠損症に伴う炎症性腸疾患 (2015)
  • Author(s): 岡野翼、金兼弘和、小野真太郎、足洗美穂、小林千佳、星野顕宏、満生紀子、青木由貴、高木正稔、今井耕輔、森尾友宏
  • Organizer: 第25回日本小児リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 金沢歌劇座 (金沢市)
  • Year and Date: 2015-10-10
• [Presentation] 肝脾腫・高IｇG血症を呈した9ヶ月男児 (2015)
  • Author(s): 岡野翼、渡辺恵理、西川拓郎、友田昴宏、久保田真理、宮本智史、高島健浩、満生紀子、高木正稔、今井耕輔、金兼弘和、河野嘉文、森尾友宏
  • Organizer: 第6回関東甲越免疫不全症研究会
  • Place of Presentation: ステーションコンファレンス東京 (東京都千代田区)
  • Year and Date: 2015-09-27
• [Presentation] IKBA遺伝子異常による無汗性外胚葉形成不全症の一例 (2015)
  • Author(s): 西田豊、鎌田亜希子、石毛崇、八木久子、滝沢琢己、荒川浩一、河合朋樹、今井耕輔、河合利尚
  • Organizer: 第6回関東甲越免疫不全症研究会
  • Place of Presentation: ステーションコンファレンス東京 (東京都千代田区)
  • Year and Date: 2015-09-27
• [Presentation] 原発性免疫不全症に対する Fludarabine + Busulfan を前処置とした造血幹細胞移植の成績と問題点 (2015)
  • Author(s): 今井耕輔
  • Organizer: 第1回造血細胞移植合同班会議
  • Place of Presentation: 名古屋第一赤十字病院 (名古屋市中村区)
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] X-linked thrombocytopenia に対して造血幹細胞移植を施行した症例についての国際調査 (2015)
  • Author(s): 今井耕輔
  • Organizer: 第1回造血細胞移植合同班会議
  • Place of Presentation: 名古屋第一赤十字病院 (名古屋市中村区)
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] CD40LG 異常によるX連鎖高IgM症候群に対する造血細胞移植療法についての後方視的検討 (2015)
  • Author(s): 今井耕輔
  • Organizer: 第1回造血細胞移植合同班会議
  • Place of Presentation: 名古屋第一赤十字病院 (名古屋市中村区)
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] 毛細血管拡張性運動失調症の児に発症したサイトメガロウイルス脳炎 (2015)
  • Author(s): 小林千佳、松本和明、青木由貴、高木正稔、今井耕輔、梶原道子、森尾友宏
  • Organizer: 第118回日本小児科学学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 (大阪市北区)
  • Year and Date: 2015-04-19
• [Presentation] 再生不良性貧血移植後の汎血球減少において認めたCD177(HNA-2)に対する抗好中球抗体 (2015)
  • Author(s): 岡本浩之、和田泰三、村岡正裕、榊原康久、東馬智子、宮本智史、富澤大輔、今井耕輔、森尾友宏、谷内江昭宏
  • Organizer: 第118回日本小児科学学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 (大阪市北区)
  • Year and Date: 2015-04-19
• [Presentation] 原発性免疫不全症10例に対するFluBUを用いた前処置による造血幹細胞移植 (2015)
  • Author(s): 青木由貴、今井耕輔、岡野翼、宮本 智史、森尾友宏、 et al.
  • Organizer: 第37回造血幹細胞移植学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸市中央区）
  • Year and Date: 2015-03-06
• [Presentation] 12カラー・フローサイトメトリーによるATLに対する樹状細胞療法後のATL細胞と免疫細胞の同時解析 (2014)
  • Author(s): 渡辺恵理、佐藤奈津子、末廣陽子、崔日承、鵜池直邦、渡辺信和
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-11-01
• [Presentation] 原発性免疫不全症に対する造血幹細胞移植 (2014)
  • Author(s): 今井耕輔
  • Organizer: 第10回PBC研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-07
• [Presentation] 抗体産生不全症の診断と治療の最新情報 (2014)
  • Author(s): 今井耕輔
  • Organizer: 第5回東海信州免疫不全症研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-07-05
• [Presentation] キメリズム／HLA-Flow法の臨床研究 (2014)
  • Author(s): 佐藤奈津子、渡辺恵理、石垣知寛、渡辺信和
  • Organizer: 第24回日本サイトメトリー学会学術集会
  • Place of Presentation: 関西医科大学（大阪府枚方市）
  • Year and Date: 2014-06-28
• [Presentation] 成人T細胞白血病に対する樹状細胞療法後の腫瘍細胞と免疫細胞動態の解析 (2014)
  • Author(s): 渡辺恵理、佐藤奈津子、末廣陽子、鵜池直邦、渡辺信和
  • Organizer: 第24回日本サイトメトリー学会学術集会
  • Place of Presentation: 関西医科大学（大阪府枚方市）
  • Year and Date: 2014-06-28
• [Presentation] ヒト免疫異常症における免疫担当細胞亜群解析の標準化 (2014)
  • Author(s): 今井耕輔
  • Organizer: 第58回日本リウマチ学会総会学術集会 シンポジウム
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • Year and Date: 2014-04-26