c-MYC, HIF-1による大腸癌の抗癌剤抵抗性獲得機構の解明

• Project/Area Number: 26462017
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 榎 忠彦 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80311819)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡 一斉 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40711271) ; 西本 新 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90396325) ; 原田 栄二郎 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90467803)
• Project Period (FY): 2014 – 2016
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2015: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 大腸癌細胞 / 抗癌剤抵抗性 / HIF-1α / c-MYC / HIF-1 / 大腸癌 / 細胞生存

Outline of Annual Research Achievements

本研究期間を通じて、我々は、抗癌剤抵抗性の獲得につながる微小環境として知られる、低グルコース環境下で培養されたヒト大腸癌細胞株COLO-320において、抗癌剤抵抗性が獲得され、転写因子HIF-1α活性(標的DNAに対する結合能や標的遺伝子の発現量)の増加、さらにHIF-1αノックダウンによる切断型PARP-1の増加が認められ、アポトーシスが誘導されていることを明らかにした。また、低グルコース環境下で培養されたヒト大腸癌細胞株COLO-320において、転写因子STAT3活性の増加、STAT3ノックダウンによる切断型PARP-1の増加が認められたが、HIF-1αノックダウンによる切断型PARP-1の増加に比べ、低値であった。以上より、HIF-1αが大腸癌細胞の抗癌剤抵抗性の獲得に貢献していることが明らかとなった。今後、癌関連転写因子であるc-MYCにも着目し、c-MYC阻害、HIF-1α阻害、さらにc-MYC阻害とHIF-1α阻害の併用効果を検討する予定である。低グルコース環境下で培養されたヒト大腸癌細胞株COLO-320を用いて、同様の検討を4群(コントロール群、c-MYC阻害剤10058-F4処理群、HIF-1α阻害剤Chrysin処理群、10058-F4+Chrysin処理群)において行い、抗癌剤抵抗性獲得の分子機構を解明していきたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] The c-MYC-ABCB5 axis plays a pivotal role in 5-fluorouracil resistance in human colon cancer cells (2015)
  • Author(s): Kugimiya Naruji, Nishimoto Arata, Hosoyama Tohru, Ueno Koji, Enoki Tadahiko, Li Tao-Sheng, Hamano Kimikazu
  • Journal Title: Journal of Cellular and Molecular Medicine Volume: 19 Issue: 7 Pages: 1569-1581
  • DOI: 10.1111/jcmm.12531
  • NAID: 120006987017
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] HIF-1α activation under glucose deprivation plays a central role in the acquisition of anti-apoptosis in human colon cancer cells (2014)
  • Author(s): Nishimoto A, Kugimiya N, Hosoyama T, Enoki T, Li TS, Hamano K
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 44 Issue: 6 Pages: 2077-2084
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2367
  • Peer Reviewed
• [Presentation] グルコース飢餓環境下でのヒト大腸癌細胞においてHIF-1αの活性化は、細胞生存力の亢進をもたらす (2014)
  • Author(s): 西本 新
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27