骨髄肥満が骨芽細胞－骨細胞分化系列に与える影響とその制御機構の解明

• Project/Area Number: 26462302
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan (2015-2016); Saga University (2014)
• Principal Investigator: 内橋 和芳 産業医科大学, 医学部, 講師 (60452835)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 骨髄肥満 / 骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨髄脂肪

Outline of Annual Research Achievements

加齢に伴って骨内では脂肪組織が増加し、骨組織が減少する。このいわゆる骨髄肥満（脂肪髄化）の進行にアディポカイン産生異常、遊離脂肪酸による脂肪毒性などの脂質代謝異常が関与している可能性を考慮し、本事業を行ってきた。本年度は、脂質代謝異常を誘導するため、グルココルチコイド（デキサメサゾン）を骨芽細胞－骨細胞系ならびに骨髄脂肪組織に投与し、さらに、脂質代謝改善薬であるピタバスタチンを投与して、その影響を検討した。骨芽細胞－骨細胞系に対しては、濃度依存性に増殖能・遊走能の低下、アポトーシスの増加、骨細胞分化の抑制、細胞外基質との結合性の低下を認めた。一方、骨髄脂肪組織に対しては、組織片周囲に新生する紡錘形の間質細胞に占める前脂肪細胞の割合が増加した。そこにピタバスタチンを投与すると、濃度依存性に前脂肪細胞の割合の低下がみられた。この結果は、ピタバスタチンが、デキサメサゾンによる骨髄内間葉系幹細胞からの脂肪細胞分化亢進を抑制することを示唆している。
これまでの研究により、脂肪組織は液性因子を介して骨芽細胞－骨細胞分化系列に対して、増殖抑制ならびに分化抑制を来すとともに骨芽細胞・骨細胞は脂肪細胞からの前脂肪細胞新生を抑制すること、レプチンを始めとするアディポカインの産生を変化させることが明らかとなった。すなわち骨芽細胞・骨細胞は骨髄脂肪に作用し、骨髄肥満を抑制する作用があると考えられる。また、スタチン系の薬剤は、骨髄脂肪組織における脂肪細胞分化の抑制とともに骨内の脂質代謝を改善し骨形成能の促進を誘導できる可能性があり、骨粗鬆症の新規予防・治療法として期待される。今後、検体数を増やすとともに、アディポカインや酸化ストレスマーカーの発現など脂肪細胞の機能に着目した研究、至適濃度の検討、他臓器に対する影響を含めた更なる研究が必要である。

Research Products

• [Journal Article] Differential effects of adipose tissue stromal cells on the apoptosis, growth and invasion of bladder urothelial carcinoma between the superficial and invasive types. (2016)
  • Author(s): Kawasaki-Nanri M, Aoki S, Uchihashi K, Yamamoto M, Udo K, Nishijima-Matsunobu A, Kakihara N, Noguchi M, Uozumi J, Toda S.
  • Journal Title: Int J Urol. Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 510-19
  • DOI: 10.1111/iju.13086
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Myxoid liposarcoma with pleomorphic cells: report of two cases with molecular confirmation of FUS gene rearrangements (2016)
  • Author(s): Uchihashi K, Matsuyama A, Nakayama M, Sakamoto A, Shiba E, Hisaoka M
  • Journal Title: Pathol Res Pract Volume: 212 Issue: 11 Pages: 1067-1070
  • DOI: 10.1016/j.prp.2016.08.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interaction between thyrocytes and adipose tissue in vitro. (2016)
  • Author(s): Yamamoto M, Uchihashi K, Aoki S, Koike E, Kakihara N, Toda S
  • Journal Title: Pathol Int Volume: 印刷中 Issue: 3 Pages: 148-157
  • DOI: 10.1111/pin.12387
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Interaction between Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Adipose Tissue in Vitro. (2016)
  • Author(s): Nakayama A, Aoki S, Uchihashi K, Nishijima-Matsunobu A, Yamamoto M, Kakihara N, Iwakiri R, Fujimoto K, Toda S
  • Journal Title: Am J Pathol. Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 1180-94
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.01.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fluid dwell impact induces peritoneal fibrosis in the peritoneal cavity reconstructed in vitro. (2015)
  • Author(s): Aoki S, Noguchi M, Takezawa T, Ikeda S, Uchihashi K, Kuroyama H, Chimuro T, Toda S
  • Journal Title: J Artif Organs Volume: 19 Issue: 1 Pages: 87-96
  • DOI: 10.1007/s10047-015-0864-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Correction: Scaffold-Free Tubular Tissues Created by a Bio-3D Printer Undergo Remodeling and Endothelialization when Implanted in Rat Aortae. (2015)
  • Author(s): Itoh M, Nakayama K, Noguchi R, Kamohara K, Furukawa K, Uchihashi K, Toda S, Oyama JI, Node K, Morita S
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 12 Pages: e0145971-e0145971
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0145971
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cytokeratin immunohistochemistry improves interobserver variability between unskilled pathologists in the evaluation of tumor budding in T1 colorectal cancer. (2015)
  • Author(s): Kai K, Aishima S, Aoki S, Takase Y, Uchihashi K, Masuda M, Nishijima-Matsunobu A, Yamamoto M, Ide K, Nakayama A, Yamasaki M, Toda S
  • Journal Title: Pathol Int. Volume: 66 Issue: 2 Pages: 75-82
  • DOI: 10.1111/pin.12374
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Histopathology of tenosynovium in trigger fingers (2014)
  • Author(s): Uchihashi K, Tsuruta T, Mine H, Aoki S, Nishijima-Matsunobu A, Yamamoto M, Kuraoka A, Toda S
  • Journal Title: Pathology International Volume: 64 Issue: 6 Pages: 276-276
  • DOI: 10.1111/pin.12168
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 3次元培養における濾胞細胞の濾胞構築に与える脂肪組織の影響 (2016)
  • Author(s): 山本 美保子, 青木 茂久, 内橋 和芳, 米満 伸久, 杉原 甫, 戸田 修二
  • Organizer: 第105回 日本病理学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] FGF23の作用過剰による低リン血症はcanonical Wntシグナルの影響を受けるか (2015)
  • Author(s): 内橋 和芳, 青木 茂久, 山本 美保子, 米満 伸久, 戸田 修二
  • Organizer: 第19回 日本内分泌病理学会学術総会
  • Place of Presentation: アバンセ（佐賀・佐賀）
  • Year and Date: 2015-10-24
• [Presentation] 3次元培養における濾胞細胞の濾胞構築に与える脂肪組織の影響 (2015)
  • Author(s): 山本 美保子, 青木 茂久, 内橋 和芳, 米満 伸久, 杉原 甫, 小池 英介, 戸田 修二
  • Organizer: 第19回 日本内分泌病理学会学術総会
  • Place of Presentation: アバンセ（佐賀・佐賀）
  • Year and Date: 2015-10-24
• [Presentation] 放射線被曝した脂肪組織間質細胞が乳癌細胞に与える影響 (2015)
  • Author(s): 山口 健, 青木 茂久, 内橋 和芳, 山本 美保子, 入江 裕之, 戸田 修二
  • Organizer: 第51回 日本医学放射線学会秋季臨床大会
  • Place of Presentation: アイーナ（岩手・盛岡）
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] 弾発指における腱滑膜の病理組織学的検討 (2015)
  • Author(s): 内橋 和芳, 青木 茂久, 山本 美保子, 米満 伸久, 峯 博子, 鶴田 敏幸, 戸田 修二
  • Organizer: 第104回 日本病理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知・名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30
• [Presentation] 肥大した成熟脂肪細胞径は肝の脂肪沈着と相関する (2015)
  • Author(s): 西島 亜紀, 山本 美保子, 内橋 和芳, 青木 茂久, 大森 泰文, 杉原 甫, 戸田 修二
  • Organizer: 第104回 日本病理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知・名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30
• [Presentation] 脂肪組織は間葉系細胞を供給し腹膜線維化に寄与する (2015)
  • Author(s): 青木 茂久, 竹澤 俊明, 内橋 和芳, 山本 美保子, 杉原 甫, 山崎 文朗, 戸田 修二
  • Organizer: 第104回 日本病理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知・名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-30
• [Presentation] 脂肪組織間質細胞が膀胱癌の生存・増殖・遊走・浸潤に及ぼす役割 (2015)
  • Author(s): 南里 麻己, 有働 和馬, 内橋 和芳, 青木 茂久, 野口 満, 戸田 修二, 魚住 二郎
  • Organizer: 第103回 日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂（石川・金沢）
  • Year and Date: 2015-04-18
• [Presentation] 特発性手根管症候群における腱滑膜の病理組織学的検討 若年群と高齢群の比較 (2015)
  • Author(s): 鶴田 敏幸 峯 博子, 内橋 和芳
  • Organizer: 第58回 日本手外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京・新宿）
  • Year and Date: 2015-04-16
• [Presentation] 骨芽細胞-骨細胞分化系列解析モデルを用いたグルココルチコイドの骨組織に与える影響の検討 (2014)
  • Author(s): 内橋 和芳, 西島 亜紀, 青木 茂久, 山本 美保子, 米満 伸久, 戸田 修二
  • Organizer: 日本内分泌病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [Presentation] 甲状腺濾胞細胞-脂肪組織相互作用解析モデルの樹立 (2014)
  • Author(s): 山本 美保子, 青木 茂久, 内橋 和芳, 西島 亜紀, 戸田 修二
  • Organizer: 日本組織培養学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-05-29 – 2014-05-31
• [Presentation] 脂肪組織間質細胞と膀胱癌との相互作用について (2014)
  • Author(s): 南里 麻己, 有働 和馬, 徳田 雄二, 西嶋 亜紀, 内橋 和芳, 青木 茂久, 野口 満, 魚住 二郎, 戸田 修二
  • Organizer: 日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [Presentation] メタボリック症候群関連疾患の病理学 脂肪組織の細胞動態と脂肪組織を基盤とした生体恒常性/メタボリック症候群病態解析モデル (2014)
  • Author(s): 戸田 修二, 青木 茂久, 内橋 和芳, 西島 亜紀, 山本 美保子, 米満 伸久, 杉原 甫, 薬師寺 舞
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 脂肪組織が骨芽細胞-骨細胞分化系列に与える影響 (2014)
  • Author(s): 内橋 和芳, 青木 茂久, 西島 亜紀, 山本 美保子, 薬師寺 舞, 米満 伸久, 戸田 修二
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] ばね指における腱滑膜の病理組織学的検討 (2014)
  • Author(s): 内橋 和芳, 峯 博子, 戸田 修二, 鶴田 敏幸
  • Organizer: 日本手外科学会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 2014-04-17
• [Book] 腫瘍病理鑑別診断アトラス (2016)
  • Author(s): 内橋和芳
  • Publisher: 文光堂