Elucidation of pathological molecular mechanism of Notch2-Hajdu Cheney Syndrome type mutation

• Project/Area Number: 26462829
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Functional basic dentistry
• Research Institution: Tohoku University (2015-2016); Fukuoka Dental College (2014)
• Principal Investigator: Hidefumi Fukushima 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (70412624)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 自見 英治郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (40276598) ; 岡本 富士雄 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 講師 (60153938) ; 鍛治屋 浩 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 講師 (80177378) ; 岡部 幸司 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (80224046)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): Inuzuka Hiroyuki 東北大学歯学研究科, 歯学部, 准教授 (20335863)
• Research Collaborator: Wei Wenyi ハーバード大学, 医学部, 教授
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2015: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: Hajdu-Cheney症候群 / ユビキチン / プロテアソーム / FBW7 / Notch2 / 破骨細胞 / Osteolysis / 骨融解症 / ユビキチン・プロテアソーム / 骨代謝 / 先天性疾患 / ユビキチンー / 骨吸収 / 分子生物学

Outline of Final Research Achievements

Hajdu-Cheney syndrome (HCS) is a rare autosomal disorder caused by heterozygous mutations in NOTCH2, clinically characterized by acroosteolysis, severe osteoporosis, short stature and polycystic kidneys. Recent studies have identified that aberrant NOTCH2 signaling and consequent osteoclast hyperactivity are closely associated with pathogenesis of the bone-related disorder, but exact molecular mechanisms remain largely elusive. We found that the sustained osteoclast activity is largely due to elevated protein abundance of C-terminus truncating mutant of NOTCH2 that escapes FBW7-mediated ubiquination and proteolysis events. Mice with osteoclast-specific Fbw7 ablation revealed osteoporotic phenotypes reminiscent of HCS owing to elevated Notch2 signaling. Importantly, administrations of Notch inhibitors in the Fbw7 conditional knockout mice alleviated progressive bone resorption. Our findings highlight the molecular basis for the pathogenesis of HCS.

Research Products

• [Int'l Joint Research] HARVARD University(米国)
• [Int'l Joint Research] ハーバード大学(米国)
• [Journal Article] The SCFβ-TRCP E3 ubiquitin ligase complex targets Lipin1 for ubiquitination and degradation to promote hepatic lipogenesis. (2017)
  • Author(s): Shimizu K, Fukushima H, Ogura K, Lien EC, Nihira NT, Zhang J, North BJ, Guo A, Nagashima K, Nakagawa T, Hoshikawa S, Watahiki A, Okabe K, Yamada A, Toker A, Asara JM, Fukumoto S, Nakayama KI, Nakayama K, Inuzuka H, Wei W.
  • Journal Title: Sci Signal. doi: 10.1126/scisignal.aah4117. Volume: 10 Issue: 460 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1126/scisignal.aah4117
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nutrient-induced FNIP degradation by SCFβ-TRCP regulates FLCN couplex localization and promotes renal cancer progression (2016)
  • Author(s): Nagashima, K., Fukushima, H., Shimizu, K., Hidaka, M., Hasumi, H., Ikebe, T., Fukumoto, S., Okabe, K., Inuzuka, H.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Issue: 6 Pages: 9947-9960
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14221
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 歯科および顎口腔疾患と骨カルシウム代謝 NF-κBシグナルとNF-κB阻害剤の骨代謝疾患治療薬への展望 (2016)
  • Author(s): 自見 英治郎, 福島 秀文
  • Journal Title: Clinical Calcium Volume: 26 Pages: 298-304
• [Journal Article] The novel IκB kinase β inhibitor IMD-0560 prevents bone invasion by oral squamous cell carcinoma. (2014)
  • Author(s): Tada Y, Kokabu S, Sugiyama G, Nakatomi C, Aoki K, Fukushima H, Osawa K, Sugamori Y, Ohya K, Okamoto M, Fujikawa T, Itai A, Matsuo K, Watanabe S, Jimi E.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 5 Pages: 12317-12330
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The p65 subunit of NF-κB suppresses BMP2-induced bone formation by inhibiting Smad DNA binding via an interaction with Smad4 (2014)
  • Author(s): Hirata-Tsuchiya S, Fukushima H, Katagiri T, Ohte S, Shin M, Nagano K, Aoki K, Morotomi T, Sugiyama G, Doi T, Takeuchi H, Ohya K, Terashita M, Hirata M, Kitamura C, Jimi E.
  • Journal Title: Mol Endocrinol Volume: 28 Issue: 9 Pages: 1460-1470
  • DOI: 10.1210/me.2014-1094
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] SCFβ-TRCP regulates osteoclastogenesis via promoting CYLD ubiquitination. (2014)
  • Author(s): Wu X, Fukushima H, North BJ, Nagaoka Y, Nagashima K, Deng F, Okabe K, Inuzuka H, Wei W.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 5 Pages: 4211-4221
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] RelB-induced Expression of Cot, an MAP3K Family Member, Rescues RANKL-induced Osteoclastogenesis in Alymphoplasia Mice by Promoting NF-κB2 Processing by IKKα. (2014)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Osawa K, Maruyama T, Yasuda H, Weih F, Doi T, Maki K, Jimi E.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 289 Issue: 11 Pages: 7349-7361
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.538314
  • Peer Reviewed
• [Presentation] SCFβ-TRCP依存的なFNIP2タンパク質の量的変化はmTORCシグナル制御とBHD症候群の病態発症に寄与する (2016)
  • Author(s): 永嶌 勝之, 福島 秀文, 星川 聖良, 綿引 麻美, 福本 敏, 岡部 幸司, 犬塚 博之
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター, 札幌市, 北海道
  • Year and Date: 2016-08-24
• [Presentation] 組織再生に関わる基礎研究基盤の現状 脂質代謝におけるSCFβ-TRCPユビキチンリガーゼ複合体の役割 (2016)
  • Author(s): 犬塚 博之, 福島 秀文, 清水 康平, Wei Wenyi, 福本 敏
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター, 札幌市, 北海道
  • Year and Date: 2016-08-24
• [Presentation] BHD複合体分子FNIP2タンパクの量的制御機構はmTORCシグナル活性を制御する (2015)
  • Author(s): 永嶌 勝之, 福島 秀文, 岡本 富士雄, 緒方 佳代子, 長岡 良礼, 岡部 幸司
  • Organizer: 第57回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟市
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] 歯の石灰化におけるTRPM7の役割 (2015)
  • Author(s): 緒方 佳代子, 岡 暁子, 福島 秀文, 岡本 富士雄, 永嶌 勝之, 尾崎 正雄, 岡部 幸司
  • Organizer: 第57回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟市
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] NF-κB p65はSmad4と結合することでBMP2誘導性の骨形成を抑制する (2015)
  • Author(s): 平田 志津[土屋], 福島 秀文, 片桐 岳信, 大手 聡, 進 正史, 永野 健一, 青木 和広, 諸冨 孝彦, 杉山 悟郎, 中富 千尋, 古株 彰一郎, 土井 貴裕, 竹内 弘, 大谷 啓一, 寺下 正道, 平田 雅人, 北村 知昭, 自見 英治郎
  • Organizer: 第57回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟市
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Presentation] TRPM7は歯の石灰化に関与する (2015)
  • Author(s): 緒方 佳代子, 福島 秀文, 岡本 富士雄, 岡 暁子, 永嶌 勝之, 尾崎 正雄, 岡部 幸司, 圓谷 智之, 片桐 千秋, 松下 正之
  • Organizer: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-07-23
• [Presentation] Chanzaime:TRPM7の硬組織石灰化における役割 (2014)
  • Author(s): 福島秀文、圓谷智之、岡本富士雄、片桐千秋、鍛治屋浩、松下正之、岡部幸司
  • Organizer: 第65回西日本生理学会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [Presentation] ユビキチンリガーゼSCF/β-TRCPは、脱ユビキチン化酵素CYLD の量的制御を介し破骨細胞分化を制御する (2014)
  • Author(s): 福島秀文、長岡良礼、永嶌勝之、鍛治屋浩、岡本富士雄、岡部幸司
  • Organizer: 第56回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 新規NF-κB選択的阻害剤は口腔癌による顎骨浸潤を抑制する (2014)
  • Author(s): 多田幸代、杉山悟郎、福島秀文、古株彰一郎、自見英治郎
  • Organizer: 第56回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] RelBが誘導するMAP3K ファミリー分子であるCot はIKKα を活性化しNF-κB2 のプロセシングを誘導することによりリンパ節形成不全マウスの破骨細胞分化抑制を解除する (2014)
  • Author(s): 谷口礼、福島秀文、牧憲司、自見英治郎
  • Organizer: 第56回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] ユビキチンリガーゼSCF/β-TRCPは、脱ユビキチン化酵素CYLDの量的制御を介して破骨細胞分化を促進する (2014)
  • Author(s): 福島 秀文, 岡本 富士雄, 鍛冶屋 浩, 自見 英治郎, 岡部 幸司
  • Organizer: 第32回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-07-24 – 2014-07-26
• [Remarks] プレスリリース 脂肪肝発症の新たなメカニズムを解明 ‐脂肪性肝疾患予防法の開発に期待‐
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2017/01/press20170104-01.html
• [Remarks] 東北大、高脂肪食の過剰摂取に起因する脂肪肝発症メカニズムを解明
  • URL: http://www.nikkei.com/article/DGXLRSP432423_U7A100C1000000/