ゲノム不安定性を示すがん細胞を標的とした抗がんアプローチの確立

• Project/Area Number: 26670026
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 黒田 垂歩 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00391946)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 橋詰 令太郎 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50456662)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2015: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: がん / ゲノム不安定性 / 抗癌剤

Outline of Annual Research Achievements

＜目的＞がん治療を著しく難しくしている要因に、腫瘍の転移や多剤薬剤耐性があるが、 これらの原因として、がん細胞のゲノム不安定性がある。本研究は、ゲノム不安定性を示すがん細胞を標的とした抗がんアプローチの確立を目指すものである。
ヒトのがんの大部分が、ゲノム不安定性（染色体数の増減および転座の頻度上昇）を示す。一般 に、ゲノムの不安定性が高いがん細胞ほど悪性度が高い傾向にある。このゲノム不安定性はがん細胞に特徴的なものであり、正常細胞にはほとんど見られない。従ってゲノム不安定性は、がん細胞選択性の標的となり得る性質である。しかしながらこれまでに、ゲノム不安定性をがんの標的と捉えた創薬研究は、未だ成功していない。その最大の要因は、ゲノム不安定性を呈する適切なモデル細胞株の不在である。
＜結果＞ゲノムが安定な大腸がん細胞株 HCT116（二倍体）の染色体を“倍化”させる事により、 ゲノム不安定性のモデルとなるがん細胞株（四倍体）の樹立に成功した。実際、四倍体 HCT116 は二倍体 HCT116 に比べて、細胞分裂時の染色体分配の失敗の頻度が顕著に上昇した（Anaphase FISH により定量）。また染色体の構造的異常（転座、マーカー染色体、リング染色体など）の出現頻度も上昇した。この四倍体細胞株を使い、ゲノム不安定性を示す細胞を特異的に殺すshRNAをスクリーニングした。対照には二倍体細胞株を用いた。
＜今後の展開＞ スクリーニングの結果得られたshRNAについて、その効果の再現性やオフターゲット効果の有無を今後検討していく必要がある。

Research Products

• [Journal Article] Degradation of activated K-Ras orthologue via K-Ras-specific lysine residues is required for cytokinesis. (2014)
  • Author(s): Sumita K, Yoshino H, Sasaki M, Majd N, Kahoud ER, Takahashi H, Takeuchi K, Kuroda T, Lee S, Charest PG, Takeda K, Asara JM, Firtel RA, Anastasiou D, Sasaki AT.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 289 Issue: 7 Pages: 3950-9
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.531178
  • Peer Reviewed