Development of a bio-imaging system for mechanistic assessment of the nucleolar stress response and construction of novel technology for therapeutics

• Project/Area Number: 26670160
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: Kawahara Kohichi 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (00400482)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2015: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 核小体 / 細胞分裂 / p53 / 核小体ストレス応答 / 蛍光レポーター / 創薬スクリーニング / 抗癌剤探索 / 蛍光レポーターシステム / 核小体ストレス / 抗癌剤 / 細胞増殖抑制 / 薬剤スクリーニング / 細胞増殖

Outline of Final Research Achievements

The nucleolus is disorganized at mitosis and reassembled at the beginning of interphase. Nucleolar stress response is a maintenance mechanism for nucleolar homeostasis to induce TP53 dependent growth inhibition during the nucleolar abnormality. However physiological relevance between mitotic nucleolar disassembly/assembly and nucleolar stress response is unknown. We developed a fluorescent reporter system and found mitotic inhibitors as a novel nucleolar stress inducer by chemical screening. Mitotic abnormality by inhibitors of mitosis increased p53 protein and inhibited cancerous cell growth on Nucleolar stress response dependent manner. Taken together, our results provide Nucleolar stress response as a novel mitotic surveillance mechanism depend on nucleolar reassembly. These results also suggested that our reporter system might enable to identified novel cancer therapeutics utilizing the nucleolar stress.

Research Products

• [Journal Article] Filamin C promotes lymphatic invasion and lymphatic metastasis and increases cell motility by regulating Rho GTPase in esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • Author(s): Tanabe K, Shinsato Y, Furukawa T, Kita Y, Hatanaka K, Minami K, Kawahara K, Yamamoto M, Baba K, Mori S, Uchikado Y, Maemura K, Tanimoto A, Natsugoe S.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 8 Issue: 4 Pages: 6353-6363
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14087
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ATP7B expression confers multidrug resistance through drug sequestration (2015)
  • Author(s): Moinuddin FM, Shinsato Y, Komatsu M, Mitsuo R, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Hirano H, Arita K, Furukawa T
  • Journal Title: Oncotarget Volume: NA Issue: 16 Pages: 22779-22790
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8059
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protein tyrosine phosphatase SAP-1 protects against colitis through regulation of CEACAM20 in the intestinal epithelium (2015)
  • Author(s): Y Murata, T Kotani, Y Supriatna, Y Kitamura, S Imada, K Kawahara, M Nishio, EW Daniwijaya, H Sadakata, S Kusakari, M Mori, Y Kanazawa, Y Saito, K Okawa, M Takeda-Morishita, H Okazawa, H Ohnishi, T Azuma, A Suzuki, T Matozaki
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 112 Issue: 31
  • DOI: 10.1073/pnas.1510167112
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ribonucleotide reductase is an effective target to overcome gemcitabine resistance in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells with dual resistant factors (2015)
  • Author(s): Minami K, Shinsato Y, Yamamoto M, Takahashi H, Zhang S, Nishizawa Y, Tabata S, Ikeda R, Kawahara K, Tsujikawa K, Chijiiwa K, Yamada K, Akiyama S, Torras S, Pastor-Anglada M, Furukawa T, Yasuo T.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 127 Issue: 3 Pages: 319-325
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.01.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 核小体ストレス応答と腫瘍化進展制御 (2015)
  • Author(s): 河原康一、古川龍彦
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 254 Pages: 375-381
• [Journal Article] Nucleolar stress induces ubiquitination-independent proteasomal degradation of PICT1 protein. (2014)
  • Author(s): Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 289 Issue: 30 Pages: 20802-12
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.571893
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PICT1 expression is a good prognostic factor in non-small cell lung cancer (2014)
  • Author(s): Okamura K, Takayama K, Kawahara K, Harada T, Nishio M, Otsubo K, Ichijo K, Kohno M, Iwama E, Fujii A, Ota K, Koga T, Okamoto T, Suzuki A, Nakanishi Y
  • Journal Title: ONCOSCIENCE Volume: 1 Pages: 375-382
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 核小体を起点としたストレス応答の新たな生理機能の解明と 抗がん剤の開発 (2017)
  • Author(s): 濱崎 研悟、河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濵田 季之、武井 孝行、吉田 昌弘、古川 龍彦
  • Organizer: 平成28年度日本生化学会九州支部例会
  • Place of Presentation: 鹿児島大学（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2017-05-14
• [Presentation] 核小体の再編成により細胞分裂を制御する新たなストレス応答と癌治療薬の開発 (2016)
  • Author(s): 下川倫子, 河原康一, 川畑拓斗, 上條陽平, 白石岳大, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, 有馬一成, 濱田季之, 古川龍彦
  • Organizer: 第８９回生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター等（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25
• [Presentation] 核小体ストレス応答を利用した新たな抗癌剤の開発 (2016)
  • Author(s): 濱崎健吾、河原康一、川畑拓斗、下川倫子、白石岳大、山本雅達、新里能成、南 謙太朗、有馬一成、濱田季之、武井 孝行、吉田 昌弘、古川龍彦
  • Organizer: 第４回がんと代謝研究会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2016-07-07
• [Presentation] エネルギー代謝を制御する核小体ストレス応答の分裂期チェックポイント機構としての新たな役割の解明 (2016)
  • Author(s): 川畑 拓斗、河原 康一、下川 倫子、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦、
  • Organizer: 第４回がんと代謝研究会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2016-07-07
• [Presentation] 核小体ストレス応答による細胞分裂監視機構とこれを利用した抗がん剤の開発 (2016)
  • Author(s): 河原康一、川畑拓斗、下川倫子、上條陽平、白石岳大、山本雅達、新里能成、南 謙太朗、有馬一成、濱田季之、古川龍彦、
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-06-15
• [Presentation] 核小体ストレス応答による細胞分裂監視機構と抗癌剤の開発 (2016)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦、
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会 学術集会
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • Year and Date: 2016-05-30
• [Presentation] バイオイメージング技術による細胞分裂期チェックポイントとしての核小体ストレス応答の役割の解明 (2016)
  • Author(s): 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦、
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会 学術集会
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • Year and Date: 2016-05-30
• [Presentation] バイオインフォマティクス技術を用いた急性リンパ性白血病の再発に関与する遺伝子の探索 (2016)
  • Author(s): 白石岳大、有馬 一成、河原 康一、上條 陽平、川畑 拓斗 、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、濵田 季之、古川 龍彦
  • Organizer: 平成28年度日本生化学会九州支部例会
  • Place of Presentation: 鹿児島大学（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2016-05-14
• [Presentation] 核小体の完全性維持機構による細胞分裂制御と抗腫瘍薬の開発 (2016)
  • Author(s): 川畑 拓斗、河原 康一、上條 陽平、白石 岳大、堀口 史人、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • Organizer: 日本薬学会 第１３６年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] Discovery of Tumor Suppressive Function and Therapeutics by a Novel Reporter System for Nucleolar Stress Response (2016)
  • Author(s): Takuto Kawahata, Kohichi Kawahara, Fumito Horikuchi, Yohei Kamijyo, Takehiro Shiraishi, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kentaro Minami, Kazunari Arima, Toshiyuki Hamada, Tatsuhiko Furukawa
  • Organizer: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Maui(Hawaii, USA)
  • Year and Date: 2016-02-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of novel regulatory genes on nucleolar stress response by combination analysis of shRNA library (2016)
  • Author(s): Yohey Kamijo, Kohichi Kawahara, Takuto Kawahata, Takehiro Shiraishi, Fumito Horikuchi, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kentaro Minami, Toshiyuki Hamada, Kazunari Arima,
  • Organizer: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Maui(Hawaii, USA)
  • Year and Date: 2016-02-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 癌抑制因子p53を制御する核小体ストレス応答の可視化レポーターシステムの構築と新たな生理作用の解明 (2015)
  • Author(s): 川畑拓斗、河原康一、上條陽平 、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: BMB2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] shRNAライブラリーとがん患者遺伝子発現データベースを組み合わせた解析による核小体ストレス応答機構の制御基盤の解明 (2015)
  • Author(s): 上條陽平、河原康一、川畑拓斗、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、濱田季之、有馬一成、古川龍彦、
  • Organizer: BMB2015
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 核小体ストレス応答による腫瘍化進展制御と治療薬の開発 (2015)
  • Author(s): 河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • Organizer: 第10回臨床ストレス 応答学会大会
  • Place of Presentation: 東京農工大学（東京都小金井市）
  • Year and Date: 2015-11-06
• [Presentation] 核小体ストレス応答の可視化レポーターシステムの構築とバイオイメージングによる新たな生理作用の解明 (2015)
  • Author(s): 河原康一、川畑拓斗、上條陽平、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: 第24回日本バイオイメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京理科大学（東京都葛飾区）
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] 核小体ストレス応答を標的とした抗癌性天然有機化合物スクリーニングシステムの開発 (2015)
  • Author(s): 川畑拓斗、濵田季之、河原康一、堀口史人、上條陽平、白石岳大、有馬一成、鬼束聡明、岡村浩昭、古川龍彦
  • Organizer: 第57回 天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 神奈川県民ホール（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-09-09
• [Presentation] 核小体ストレス応答機構による腫瘍化進展制御とこれを標的とした新規抗癌剤の開発 (2015)
  • Author(s): 川畑拓斗、河原康一、上條陽平、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: 平成２７年度がん若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野県茅野市）
  • Year and Date: 2015-09-02
• [Presentation] エネルギー代謝を制御する核小体ストレス応答と新たな抗がん治療の試み (2015)
  • Author(s): 川畑拓斗、河原康一、上條陽平、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: 第３回がんと代謝研究会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-07-16
• [Presentation] 核小体ストレス応答機構による腫瘍化進展制御と抗癌治療 (2015)
  • Author(s): 河原康一、川畑拓斗、堀口史人、上條陽平、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • Organizer: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • Year and Date: 2015-06-10
• [Presentation] Ribosomal protein-p53-MDM2 signaling by nucleolar stress response and drug discovery (2015)
  • Author(s): Kawahara K, Kawahata T, Horikuchi F, Kamijo Y, Yamamoto M, Shinsato Y, Minami K, Arima K, Hamada T, Furukawa T
  • Organizer: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Pennsylvania Convention Center(Philadelphia, USA)
  • Year and Date: 2015-04-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 核小体ストレス応答による生体防御と治療薬の創生 (2015)
  • Author(s): 河原 康一
  • Organizer: 東京都医学研セミナー
  • Place of Presentation: 東京（東京都医学総合研究所）
  • Year and Date: 2015-03-30
  • Invited
• [Presentation] 核小体ストレス応答による腫瘍進展制御と革新的抗癌治療薬の創生 (2015)
  • Author(s): 川畑 拓斗, 河原 康一, 堀口 史人, 上條 陽平, 山本 雅達, 新里 能成, 南 謙太朗, F.M MOINUDDIN, 田辺 寛, 藤本 啓汰, 土屋 理佐子, 有馬 一成, 濱田 季之, 古川 龍彦
  • Organizer: 日本薬学会
  • Place of Presentation: 神戸(兵庫医療大学)
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 新規な癌抑制経路を標的としたスクリーニング系の構築と創薬シードの同定 (2015)
  • Author(s): 河原 康一
  • Organizer: JST新技術説明会
  • Place of Presentation: 東京（ＪＳＴ東京本部別館ホール）
  • Year and Date: 2015-03-24
  • Invited
• [Presentation] Sptio-temporal assessment of nucleolar stress response by a novel visualized reporter system and its application of antitumor drug discovery (2015)
  • Author(s): Kawahata T, Kawahara K, Horikuchi F, Arima K, Hamada T, Furukawa T
  • Organizer: International Symposium on Multi-dimensional Fluorescence Live Imaging of Cellular Functions and Molecular Activities
  • Place of Presentation: 京都（京都国際会館）
  • Year and Date: 2015-01-26 – 2015-01-28
• [Presentation] Fluoppi技術を用いた核小体ストレス応答の生体イメージングとこれを利用した抗がん治療薬探索 (2014)
  • Author(s): 堀口 史人、河原 康一、上條 陽平、 山本 雅達、 新里 能成、 南 謙太郎、 エフ・エム モイヌディン、 有馬 一成、 古川 龍彦
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都（京都国際会館）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • Author(s): 河原康一、堀口史人、上條陽平、山本雅達、新里能成、南謙太朗、エフ・エム・モイヌディン、有馬一成、西尾美希、佐々木雅人、前濱朝彦、鈴木聡、古川龍彦
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都（京都国際会館）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 核小体ストレス応答を起点とした新規がん関連分子の同定と創薬 (2014)
  • Author(s): 河原康一、有馬一成
  • Organizer: BMIRC研究会
  • Place of Presentation: 福岡（九州工業大学）
  • Year and Date: 2014-08-06
  • Invited
• [Presentation] Development of imaging technology for the spatio-temporal assessment of the nucleolar stress response (2014)
  • Author(s): Kawahara K, Kamijo Y, Horikuchi F, Yamamoto M, Shinsato Y, Minami K, Nishizawa Y , Moinuddin F.M, Arima K, Furukawa T
  • Organizer: THE 37th NAITO CONFERENCE ON Bioimaging―a paradigm shift for the life sciences
  • Place of Presentation: 北海道（ヒルトンニセコビレッジ）
  • Year and Date: 2014-07-15 – 2014-07-18
• [Presentation] 核小体ストレス応答の新規制御機構の解明とこれを利用した抗癌治療薬探索系の構築 (2014)
  • Author(s): 堀口史人、河原康一、上條陽平、新里能成、南謙太朗、有馬一成、古川龍彦
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 宮城（仙台市情報・産業プラザ）
  • Year and Date: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [Presentation] p53経路を制御する核小体ストレス応答を標的とした癌治療薬スクリーニング系の構築 (2014)
  • Author(s): 河原康一、上條陽平 堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、西澤由紀彦、鈴木聡、有馬一成、古川龍彦
  • Organizer: 化学療法基盤支援活動 第3回シンポジウム
  • Place of Presentation: 沖縄（万国津梁館）
  • Year and Date: 2014-05-12
• [Remarks] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html
• [Remarks] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html
• [Remarks] 鹿児島大学 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗がん剤の感受性及び癌の予後に対する診断マーカー (2016)
  • Inventor(s): 河原康一、古川龍彦、下川倫子、川畑拓斗、白石岳大、濱崎研悟
  • Industrial Property Rights Holder: 鹿児島大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2016-172195
  • Filing Date: 2016-09-02
• [Patent(Industrial Property Rights)] Combination of polypeptides for screening for agents to induce nucleolars stress response and screening methods (2015)
  • Inventor(s): 河原康一、古川龍彦、有馬一成、上條陽平、堀口史人
  • Industrial Property Rights Holder: 河原康一、古川龍彦、有馬一成、上條陽平、堀口史人
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2015-05-27
  • Overseas