Development of antimalarial drugs targeting the membrane trafficking

• Project/Area Number: 26670201
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Parasitology (including sanitary zoology)
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: YAMADA Hiroshi 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80325092)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): TAKEI Kohji 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (40322226)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 小胞輸送 / マラリア原虫 / ダイナミン / 膜変形 / マラリア / 感染症

Outline of Final Research Achievements

Malaria parasites live in erythrocyte by forming parasitophorous vacuole (PV) around the parasite, and by developing membrane trafficking system. In this study, we tried to examine whether or not malarial proteins could participate in these membrane remodeling. By microscopy, the candidate protein self-assembled under the low ionic strength conditions. Furthermore, the candidate protein deformed liposomes. The activity of membrane deformation by the protein was altered in the presence of GTP but not GTP gamma S, a non-hydrolyzable GTP analogue. We are now investigating the detail mechanism of membrane deformation by the protein using electron microscopy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

マラリアは世界で最も被害の大きい寄生虫感染症である。抗マラリア薬が主要な治療法であるが、これら薬剤に対する耐性原虫が出現し拡散しており、より効果的な抗マラリア薬の探索が急務である。熱帯熱マラリア原虫は赤血球に寄生すると膜間輸送を利用して栄養分を取り込み、膜輸送を伴う寄生環境を構築している。これら膜制御に関わるタンパク候補をみつけ解析した。このタンパクの機能阻害は膜輸送の不全を引き起こすと考えられる。本研究から、これらタンパクを標的にした抗マラリア薬の創製が可能となった。本研究の進展は、マラリア原虫生理の理解と創薬の展開に大きく寄与していくものと考えられ、その医学薬学的意義も深い。

Research Products

• [Journal Article] Fluvoxamine, an anti-depressant, inhibits human glioblastoma invasion by disrupting actin polymerization. (2016)
  • Author(s): Hayashi K, Michiue H, Yamada H, Takata K, Nakayama H, Wei FY, Fujimura A, Tazawa H, Asai A, Ogo N, Miyachi H, Nishiki T, Tomizawa K, Takei K, Matsui H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 23372-23372
  • DOI: 10.1038/srep23372
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Actin bundling by dynamin 2 and cortactin is implicated in cell migration by stabilizing filopodia in human non-small cell lung carcinoma cells. (2016)
  • Author(s): Yamada H, Takeda T, Michiue H, Abe T, Takei K.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 49(3） Issue: 3 Pages: 877-86
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3592
  • NAID: 120006352349
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of dynamin 2 mutant associated with Charcot-Marie-Tooth disease leads to aberrant actin dynamics and lamellipodia formation. (2016)
  • Author(s): Yamada, H., Kobayashi, K., Zhang, Y., Takeda, T., Takei, K.
  • Journal Title: Neuroscience letters Volume: 628 Pages: 179-185
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.06.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dynamin2 GTPase contributes to invadopodia formation in invasive bladder cancer cells. (2016)
  • Author(s): Zhang, Y., Nolan, M., Yamada, H., Watanabe, M., Nasu, Y., Takei, K., Takeda, T.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 480 Issue: 3 Pages: 409-414
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.063
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible role of cortactin phosphorylation by protein kinase Cα in actin-bundle formation at growth cone. (2015)
  • Author(s): Yamada H, Kikuchi T, Masumoto T, Wei FY, Abe T, Takeda T, Nishiki T, Tomizawa K, Watanabe M, Matsui H, Takei K.
  • Journal Title: Biology of the Cell Volume: 107 Issue: 9 Pages: 319-330
  • DOI: 10.1111/boc.201500032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term treatment with the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, dapagliflozin, ameliorates glucose homeostasis and diabetic dephropathy in db/db mice. (2014)
  • Author(s): Terami N, Ogawa D, Tachibana H, Hatanaka T, Wada J, Nakatsuka A, Eguchi J, Horiguchi CS, Nishii N, Yamada H, Takei K, Makino H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 6 Pages: e100777-e100777
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0100777
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] シャルコマリートゥース病の原因遺伝子の一つであるダイナミン２の変異は細胞の異常なアクチン動態とラメリポディア形成の減少をもたらす (2016)
  • Author(s): 山田浩司、小林絹枝、張羽白、竹田哲也、竹居孝二
  • Organizer: 第５４回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場
  • Year and Date: 2016-11-25
• [Presentation] 高速AFMによるダイナミン１ーアンフィファイジン複合体の動態観察 (2016)
  • Author(s): 石黒大輝、竹田哲也、小財稔矢、熊谷祐介、脊山佳穂、楊恵然、山田浩司、内橋貴之、安藤敏夫、竹居孝二
  • Organizer: 第５４回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場
  • Year and Date: 2016-11-25
• [Presentation] 成長円錐におけるPKCαのコルタクチンリン酸化によるアクチン制御の可能性 (2015)
  • Author(s): 山田 浩司, 菊池 達也, 増本 年男, 魏 范研, 阿部 匡史, 竹田 哲也, 西木 禎一, 富沢 一仁, 渡部 昌実, 松井 秀樹, 竹居 孝二
  • Organizer: 第８８回日本生化学会大会・第３８回日本分子生物学会年会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場, 神戸国際展示場
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 腎糸球体ポドサイト分化におけるダイナミンＧＴＰアーゼの役割 (2015)
  • Author(s): 橘 洋美, 竹田 哲也, 山田 浩司, 小川 大輔, 竹居 孝二
  • Organizer: 第８８回日本生化学会大会・第３８回日本分子生物学会年会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場, 神戸国際展示場
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] GTP 加水分解と PKC リン酸化によるダイナミン－コルタクチン複合体の制御 (2015)
  • Author(s): 竹居 孝二, 阿部 匡史, 熊谷 祐介, 宮垣 祐志, 竹田 哲也, 内橋 貴之, 安藤 敏夫, 山田 浩司
  • Organizer: 第５３回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: 金沢大学
  • Year and Date: 2015-09-13
• [Presentation] ダイナミンによる膜切断メカニズムの高速 AFM イメージング解析 (2015)
  • Author(s): 竹田 哲也, 熊谷 祐介, 背山 佳穂, 楊 恵然, 山田 浩司, 田岡 東, 内橋 貴之, 竹居 孝二, 安藤 敏夫
  • Organizer: 第５３回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: 金沢大学
  • Year and Date: 2015-09-13
• [Presentation] PKCによるコルタクチンリン酸化は成長円錐のアクチンダイナミクスを制御する Cortactin phosphorylation by protein kinase C is implicated in the regulation of actin dynamics at growth cone (2015)
  • Author(s): 竹居 孝二, 菊池 達也, 増本 年男, 魏 范研, 阿部 匡史, 竹田 哲也, 西木 禎一, 富沢 一仁, 渡部 昌実, 松井 秀樹, 山田 浩司
  • Organizer: 第３８回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場, 神戸国際展示場
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] 肺がん細胞株における細胞運動を司るダイナミン２によるアクチン動態制御 (2014)
  • Author(s): 阿部匡史、山田浩司、竹田哲也、竹居孝二
  • Organizer: 第８７回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-17