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維持メチル化におけるUHRF1の高次構造の形成と変換機構の構造基盤およびその応用

Research Project

Project/Area Number 26711004
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (A)

Allocation TypePartial Multi-year Fund
Research Field Structural biochemistry
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

有田 恭平  横浜市立大学, 生命医科学研究科, 准教授 (40549648)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2015-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
Fiscal Year 2014: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
Keywords構造生物学 / DNA維持メチル化 / UHRF1 / ヒストン修飾
Outline of Annual Research Achievements

ヒストン修飾やDNAメチル化はクロマチン構造を制御するエピジェネティックな情報として働く翻訳後修飾である。体細胞において、DNAメチル化パターンは細胞分裂を経て、次世代の細胞へと正確に受け継がれていく。このDNAの維持メチル化に関与するのが本研究の対象であるUHRF1である。UHRF1はヒストン修飾を認識するtandem Tudor domain (TTD), PHD fingerとヘミメチル化DNAを認識するSRA domain,ヒストンH3をユビキチン化するRING fingerを持つ。このことからUHRF1はエピジェネティックな現象を根本的に制御する重要な因子であると考えられている。本研究では、UHRF1のエピジェネティックマークの認識に関与する機能ドメイン (TTD-PHD-SRA)の高次構造の形成機構と変換機構を構造生物学的な観点から行い、UHRF1によるエピジェネティックな情報の統合、およびDNAメチル化維持の分子機構の解明を目指した。
本研究において以下のことを明らかにした。①, UHRF1のTTD-PHDとSRAは直接的に相互作用する。②,ヘミメチル化DNAやH3K9me3のエピジェネティックマークの認識によりTTD-PHDとSRAの直接的な相互作用が消失する。③, TTD-PHD-SRAはヘミメチル化DNAまたはH3K9me3単独への結合は弱いが、2つのエピジェネティックマークを同時に認識することにより、両者への結合が相乗的に強くなる。⑤, UHRF1のTTD-PHD-SRAの領域は、通常はヒストン修飾やメチル化DNAへの結合が抑制されたコンパクトな高次構造をとるが、2種類のエピジェネティックマークの同時認識によって高次構造が大きく開いた状態に変換する。
本研究成果によりUHRF1によるエピジェネティックマークの協調的な認識機構を解明できた。UHRF1はUBL domainとRING fingerを持つ。TTD-PHD-SRAによるエピジェネティックマークのコード認識がUHRF1のユビキチン化活性に与える影響を研究することにより、今後DNA維持メチル化の分子基盤を構築できると考える。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(1 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2014 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The structural basis for receptor recognition of human interleukin-182014

    • Author(s)
      Naotaka Tsutsumi, Takeshi Kimura, Kyohei Arita, Mariko Ariyoshi, Hidenori Ohnishi, Takahiro Yamamoto, Xiaobing Zuo, Katsumi Maenaka, Enoch Y. Park, Naomi Kondo, Masahiro Shirakawa, Hidehito Tochio and Zenichiro Kato
    • Journal Title

      Nat. Commun.

      Volume: 5 5340 Issue: 1 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1038/ncomms6340

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Purification, crystallization and preliminary X-ray crystallographic analysis of human IL-18 and its extracellular complexes2014

    • Author(s)
      Takeshi Kimura, Naotaka Tsutsumi, Kyohei Arita, Mariko Ariyoshi, Hidenori Ohnishi, Naomi Kondo, Masahiro Shirakawa, Zenichiro Kato and Hidehito Tochio
    • Journal Title

      Acta Crystallogr. Sect. F Struct. Biol. Commun.

      Volume: 70 Issue: 10 Pages: 1351-1356

    • DOI

      10.1107/s2053230x14016926

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] DNA維持メチル化に関与するUHRF1タンパク質の構造生物学的研究2014

    • Author(s)
      有田恭平, 村上晃満, 草野史衣, 西山敦哉, 中西真, 有吉眞理子, 白川昌宏
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会 シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都国際会議場
    • Year and Date
      2014-10-15
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Structure study of UHRF1, recoginition of epigenetic marks2014

    • Author(s)
      K. Arita, M. Ariyoshi, K. Sugita, H. Tochio, M. Shirakawa
    • Organizer
      The 23rd international Union of Crystallography (IUCr) Congress ポスター
    • Place of Presentation
      カナダ モントリオール
    • Year and Date
      2014-08-11
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] UHRF1タンパク質によりDNA維持メチル化機構の分子基盤2014

    • Author(s)
      有田恭平, 村上晃満, 草野史衣, 西山敦哉, 中西真, 有吉眞理子, 白川昌宏
    • Organizer
      第14回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      ワークピア横浜
    • Year and Date
      2014-06-27
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 維持メチル化におけるUHRF1によるエピジェネティックマークの認識機構の構造2014

    • Author(s)
      有田恭平, 村上晃満, 草野史衣, 西山敦哉, 有吉眞理子, 中西真, 白川昌宏
    • Organizer
      第8回日本エピジェネティクス研究会年会 ポスター
    • Place of Presentation
      伊藤国際学術研究センター
    • Year and Date
      2014-05-26
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Remarks] 構造生物学研究室

    • URL

      http://www-mls.tsurumi.yokohama-cu.ac.jp/xtal-mls/

    • Related Report
      2014 Annual Research Report

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Published: 2014-04-04   Modified: 2016-06-01  

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