Design and synthesis of metallodrugs based on self-assembly systems

• Project/Area Number: 26860016
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: Hisamatsu Yosuke 東京理科大学, 薬学部, 助教 (80587270)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: がん治療薬 / イリジウム錯体 / カチオン性ペプチド / 細胞死 / 金属錯体 / イリジウム / トリスビピリジン錯体 / がん細胞 / カルシウム / 自己集積

Outline of Final Research Achievements

We report on the design and synthesis of amphiphilic and luminescent tris-cyclometalated Ir complexes that work as inducers and detectors of cell death. Ir complexes containing cationic peptides such as a KKGG sequence and alkyl chain linkers of adequate length (C6 and C8) exhibit considerable cytotoxicity against Jurkat cells. Mechanistic studies suggest that Ir complexes containing the KKGG peptide interact with anionic molecules on the cell surface and/or membrane receptors to trigger the Ca2+ dependent pathway and intracellular Ca2+ response, resulting in necrosis accompanied by membrane disruption.

Research Products

• [Journal Article] Design and Synthesis of Heteroleptic Cyclometalated Iridium(III) Complexes Containing Quinoline-Type Ligands that Exhibit Dual Phosphorescence (2016)
  • Author(s): Sarvendra Kumar, Yosuke Hisamatsu, Yusuke Tamaki, Osamu Ishitani, and Shin Aoki
  • Journal Title: Inorganic Chemistry Volume: 55 Issue: 8 Pages: 3829-3843
  • DOI: 10.1021/acs.inorgchem.5b02872
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Supramolecular Complexes Formed by the Self-Assembly of Hydrophobic Bis(Zn2+-cyclen) Complexes, Copper, and Di- or Triimide Units for the Hydrolysis of Phosphate Mono- and Diesters in Two-phase Solvent Systems (Cyclen = 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane) (2016)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Yuya Miyazawa, Kakeru Yoneda, Miki Miyauchi, Mohd Zulkefeli, and Shin Aoki
  • Journal Title: CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN Volume: 64 Pages: 451-464
  • NAID: 130005148749
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Design and Synthesis of Amphiphilic and Luminescent Tris-Cyclometalated Iridium(III) Complexes Containing Cationic Peptides as Inducers and Detectors of Cell Death via a Calcium-Dependent Pathway (2015)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Ai Shibuya, Nozomi Suzuki, Toshinori Suzuki, Ryo Abe, and Shin Aoki,
  • Journal Title: Bioconjugate Chemistry Volume: 26 Issue: 5 Pages: 857-879
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00095
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] “Photochemical Properties of Red-Emitting Tris(cyclometalated) Iridium(III) Complexes Having Basic and Nitro Groups and Application to pH Sensing and Photoinduced Cell Death (2015)
  • Author(s): Aya Kando, Yosuke Hisamatsu, Hiroki Ohwada, Shinsuke Moromizato, Taiki Itoh, Masahiro Kohno, and Shin Aoki,
  • Journal Title: Inorganic Chemistry Volume: 54 Issue: 11 Pages: 5342-5357
  • DOI: 10.1021/acs.inorgchem.5b00369
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 光反応性ジアジリンを有するカチオン性両親媒性トリスシクロメタレート型イリジウム錯体の設計・合成 (2016)
  • Author(s): 久松 洋介、鈴木 希美、渋谷 愛、鈴木 利宙、安部 良、青木 伸
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] Design and Synthesis of Luminescent Tris-Cyclometalated Iridium(III) Complexes Containing Bioactive Peptides (2016)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Ai Shibuya, Nozomi Suzuki, Abdullah-Al Masum, Hiroshi Tanaka, Sarvendra Kumar, Yuichi Tamura, and Shin Aoki
  • Organizer: iPoＰs 2015
  • Place of Presentation: 東京理科大学
  • Year and Date: 2016-02-27
  • Invited
• [Presentation] Design and Synthesis of C3-Symmetric and Luminescent Tris-Cyclometalated Iridium(III) Complexes Having Biologically Active Peptides (2015)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Ai Shibuya, Nozomi Suzuki, Hiroshi Tanaka, Abdullah-Al Masum, and Shin Aoki
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: ホノルル
  • Year and Date: 2015-12-15
• [Presentation] 錯体形成を鍵とする機能性分子の設計・合成と生物学的応用 (2015)
  • Author(s): 久松 洋介
  • Organizer: 第59回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 日本大学
  • Year and Date: 2015-09-12
  • Invited
• [Presentation] 生物学的応用を指向したトリスシクロメタレート型イリジウム錯体の設計と合成 (2015)
  • Author(s): 久松 洋介、渋谷 愛、神戸 彩、鈴木 希美、諸見里 真輔、中川 朗宏、Sarvendra Kumar、Abdullah-Al Masum、田中 裕志、青木 伸
  • Organizer: 錯体化学若手の会 関東支部 前期勉強会
  • Place of Presentation: 東京大学
  • Year and Date: 2015-06-13
  • Invited
• [Presentation] カチオン性両親媒性トリスシクロメタレート型イリジウム(III)錯体により誘導される細胞死とそのメカニズムの解析 (2015)
  • Author(s): 久松洋介、渋谷愛、鈴木希美、鈴木利宙、安部良、青木伸
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第10回年会
  • Place of Presentation: 東北大学
  • Year and Date: 2015-06-10
• [Presentation] pH依存的な発光特性を備えたトリスシクロメタレート型イリジウム錯体の設計と合成 (2015)
  • Author(s): 久松洋介、神戸彩、青木伸
  • Organizer: 第69回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜国立大学
  • Year and Date: 2015-05-16
• [Presentation] 塩基性ペプチドを導入したカチオン性両親媒性トリスシクロメタレート型イリジウム錯体の細胞死誘導に関する構造活性相関とメカニズム解析 (2015)
  • Author(s): 久松 洋介、渋谷 愛、鈴木 希美、鈴木 利宙、安部 良、青木 伸
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学、兵庫医療大学、他（兵庫県）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] 疎水性二核金属錯体と有機アニオンと銅イオンによる超分子の設計と合成およびホスファターゼ活性 (2015)
  • Author(s): 米田 翔、久松 洋介、宮澤 有哉、宮内 美樹、Mohd Zulkefeli 、青木 伸
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学、兵庫医療大学、他（兵庫県）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] Design and Synthesis of Peptide-Conjugated Tris-cyclometalated Ir(III) Complexes for Staining and Cell Death Induction of Cancer Cells (2014)
  • Author(s): Yosuke Hisamatsu, Nozomi Suzuki, Ai Shibuya, Hiroshi Tanaka, Abdullah-Al Masum, and Shin Aoki
  • Organizer: Vietnam Malaysia International Chemical Congress 2014
  • Place of Presentation: ハノイ（ベトナム）
  • Year and Date: 2014-11-07 – 2014-11-09
  • Invited
• [Presentation] 塩基性ペプチドを連結した水溶性トリスシクロメタレート型イリジウム(III)錯体 の設計・合成と細胞死誘導活性の評価 (2014)
  • Author(s): 久松 洋介、鈴木 希美、渋谷 愛、田中 裕志、犬飼 岳史、鈴木 利宙、安部 良、青木 伸
  • Organizer: 錯体化学会第６４回討論会
  • Place of Presentation: 中央大学(東京都)
  • Year and Date: 2014-09-18 – 2014-09-20
• [Presentation] ペプチドを導入したトリスシクロメタレート型イリジウム(III)錯体の設計・合成と生物活性評価 (2014)
  • Author(s): 久松 洋介、鈴木 希美、渋谷 愛、田中 裕志、犬飼 岳史、鈴木 利宙、安部 良、青木 伸
  • Organizer: 第8回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山大学（岡山県）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] ペプチドを連結したトリスシクロメタレート型イリジウム(III)錯体の設計・合成と細胞死誘導活性の評価 (2014)
  • Author(s): 久松 洋介、渋谷 愛、鈴木 希美、田中 裕志、鈴木 利宙、安部 良、青木 伸
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
  • Place of Presentation: 大阪大学(大阪府）
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Book] Synergy in Supramolecular Chemistry (2015)
  • Author(s): Shin Aoki, Mohd Zulkefeli, Masanori Kitamura, and Yosuke Hisamatsu
  • Total Pages: 349
  • Publisher: ＣＲＣ Ｐｒｅｓ