悪性腫瘍細胞における生存及び悪性形質発現メカニズムの解析

• Project/Area Number: 26860207
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 斉藤 愛記 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (00516312)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 癌 / 細胞生存 / シグナル伝達

Outline of Annual Research Achievements

本研究の成果として、ユビキチン化修飾酵素A20がHTLV-I感染細胞、ホジキンリンパ腫細胞の生存を支える分子機構を明らかにした。また、多くの悪性腫瘍細胞はTNFαをはじめとするサイトカイン刺激よる細胞死に抵抗性を示すが、A20が細胞死抵抗性を阻害する分子機構の手掛かりを得た。
HTLV-I感染細胞株におけるA20の発現抑制により免疫不全マウスにおける造腫瘍能が抑制されることがわかった。また、A20は既知のユビキチン化修飾酵素活性とは非依存的に腫瘍細胞の生存を支えることを明らかにした。HTLV-I感染細胞株、ホジキンリンパ腫細胞株におけるA20の発現抑制によりアポトーシスの重要な制御因子である caspase-8, -3の活性化が誘導され、さらにA20のC末端側zinc finger (ZF)領域がHTLV-I感染細胞株におけるcaspaseの活性化抑制に重要であることを見出した。 A20はこのZF領域を介して細胞死誘導複合体の主要構成分子であるcaspase-8およびFADDと個別に共免疫沈降したことから、A20はcaspase-8とFADDの相互作用を阻害する可能性がある。A20の発現抑制によるcaspase-8とFADDの結合についてその再現実験に取り組んでいる。以上の研究成果を国際学術雑誌に投稿している。
肺癌、乳癌細胞株はTNFα刺激による細胞死に抵抗性を示したが、NF-κB活性化の抑制あるいはA20の発現抑制によりcaspaseの活性化が誘導された。これらの腫瘍細胞株および内在性A20を発現しないA20 欠損MEF 細胞を用いて解析したところ、A20は既知のユビキチン化修飾酵素活性とは非依存的にZF領域を介してcaspase活性化抑制と細胞生存に寄与することがわかった。また、肺癌細胞株においてA20はTNFα刺激依存的にcaspase-8と相互作用することが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of double-stranded RNA-dependent protein kinase and antisense viral RNA in the constitutive NFκB activation in adult T-cell leukemia/lymphoma cells. (2015)
  • Author(s): Kinpara S, Ito S, Takahata T, Saitoh Y, Hasegawa A, Kijiyama M, Utsunomiya A, Masuda M, Miyazaki Y, Matsuoka M, Nakamura M, Yamaoka S, Masuda T, Kannagi M.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 1 Issue: 6 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1038/leu.2015.1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD137 expression is induced by Epstein-Barr virus infection through LMP1 in T or NK cells and mediates survival promoting signals. (2014)
  • Author(s): Yoshimori M, Imadome K, Komatsu H, Wang L, Saitoh Y, Yamaoka S, Fukuda T, Kurata M, Koyama T, Shimizu N, Fujiwara S, Miura O, Arai A.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9(11) Issue: 11 Pages: e112564-e112564
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112564
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NF-κB Inducing Kinase, a Central Signaling Component of the Non-Canonical Pathway of NF-κB, Contributes to Ovarian Cancer Progression. (2014)
  • Author(s): Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9(2) Issue: 2 Pages: e88347-e88347
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088347
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] HTLV-I感染細胞および上皮系腫瘍細胞においてユビキチン化修飾酵素A20は caspase-8抑制因子として機能する (2014)
  • Author(s): 齊藤愛記
  • Organizer: 新学術領域研究「修飾シグナル病」2014年度修飾シグナル病若手ワークショップ
  • Place of Presentation: 湯河原温泉「ホテルあかね」
  • Year and Date: 2014-09-30
• [Presentation] A20 suppresses TNF-α-mediated caspase activation independently of its ubiquitin-editing activities. (2014)
  • Author(s): 鶴山惠理
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-27
• [Presentation] HTLV-I感染細胞におけるA20はユビキチン化修飾酵素活性非依存的に細胞生存を支える (2014)
  • Author(s): 齊藤愛記
  • Organizer: 第1回日本HTLV-1学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所 講堂
  • Year and Date: 2014-08-23 – 2014-08-24