The crucial role of the 12-HHT/BLT2 axis in skin homeostasis

• Project/Area Number: 26860218
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: リュウ ミン 順天堂大学, 医学部, 助手 (40705448)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 皮膚 / 創傷治癒 / 生理活性脂質

Outline of Annual Research Achievements

皮膚創傷治癒における12-HHT/BLT2の役割について
当研究室では、BLT2が皮膚表皮細胞に発現すること、BLT2の生体内リガンドが12-HHT という脂肪酸であることを明らかにしてきた。12-HHTはシクロオキシゲナーゼ(COX)およびトロンボキサンA2合成酵素(TxA2S)依存的に産生されることが知られている。これまでの申請者による予備的検討では、BLT2欠損およびCOX阻害剤であるアスピリンの投与により皮膚の創傷治癒が遅延することが明らかとなっている。
皮膚創傷部位の滲出液を採取しLC-MS/MSを用いて解析した結果、12-HHTが創傷後時間依存的に蓄積すること、アスピリンの投与により蓄積が消失することが明らかとなった。更に、TxA2S欠損マウスにおいても創傷治癒の遅延が観察されたことから、12-HHT/BLT2シグナルは創傷治癒を促進することが示唆された。また皮膚組織の解析より、BLT2欠損やアスピリン投与は真皮ファイブロブラストによる傷口収縮作用には影響を与えず、表皮ケラチノサイトによる再上皮化を遅延することが明らかとなった。そこで、BLT2過剰発現およびBLT2欠損ケラチノサイトを用いてin vitroの解析を行った結果、12-HHT/BLT2シグナルはケラチノサイトの増殖には影響を与えず、NFκB-TNFα-MMP9経路を活性化することでケラチノサイトの移動を亢進させることが明らかとなった。糖尿病において皮膚の創傷治癒が遅延することが知られており、深刻な問題となっている。糖尿病モデルマウス(db／db)を用いてBLT2作動薬の塗布による皮膚創傷への治癒効果を検討したところ、皮膚の再上皮化が亢進して創傷治癒を促進した。以上のことから、BLT2作動薬は難治性皮膚創傷の新規治療薬となり得るのではないかと考えている。

Research Products

• [Journal Article] 12-hydroxyheptadecatrienoic acid promotes epidermal wound healing by accelerating keratinocyte migration via the BLT2 receptor. (2014)
  • Author(s): Liu M, Saeki K, Matsunobu T, Okuno T, Koga T, Sugimoto Y, Yokoyama C, Nakamizo S, Kabashima K, Narumiya S, Shimizu T, Yokomizo T
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 211 Issue: 6 Pages: 1063-1078
  • DOI: 10.1084/jem.20132063
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] アスピリンによる生理活性脂質12-HHTの産生阻害は皮膚創傷治癒の遅延を引き起こす (2014)
  • Author(s): 佐伯和子、Liu M、横溝岳彦
  • Journal Title: 実験医学 カレントトピックス Volume: 32 Pages: 2267-2270
• [Journal Article] The role of leukotrienes in allergic diseases. (2014)
  • Author(s): Liu M, Yokomizo T
  • Journal Title: Allergology International Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Crucial role of the 12-HHT receptor BLT2 in epidermal wound healing (2014)
  • Author(s): Liu M, Saeki K, Okuno T, Koga T, Sugimoto Y, Yokomizo T
  • Organizer: 第11回 GPCR研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-05-09 – 2014-05-10