制御性T細胞の強化による非アルコール性脂肪肝炎制御の実現とその免疫学的機構の解明

• Project/Area Number: 26860502
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 濱口 真英 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 専攻医 (80350883)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2015: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2014: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
• Keywords: 非アルコール性脂肪肝炎 / 慢性炎症 / T細胞 / 制御性T細胞 / レプチン

Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、有病率が人口の数％から10％と高く、肝細胞がん・肝硬変の基礎疾患であるばかりか心血管事故の危険因子ともなる重要な肝疾患である。しかし、現在のところNASHに対する有効な治療法は確立されていない。治療法が確立しない原因の一つにNASH発症の病態が解明されていないことがあり、NASHの病態解明が進まない原因としてヒトNASHに近似した動物モデルがないことが挙げられる。このため、我々はヒトNASHに近似したマウスモデルを確立し、NASH発症の新規的病態を解明し、その観点から新規的治療の可能性を検討することを本研究の目的とした。

研究代表者は、ヒトでの高レプチン状態とNASHの関連に注目し、高レプチンNASH動物モデルマウスを作成した。このNASHモデルマウスを用い、肝在住ヘルパーT細胞が活性化すると単純性脂肪肝からら脂肪肝炎（NASH)への進展するを明らかとした。肝在住ヘルパーT細胞の活性化に肝在住制御性T細胞の免疫抑制機能が低下すること、生理的条件下での低下の原因として、高レプチン状態があることを発見した。
研究代表者はさらに、この高レプチンNASH動物モデルにおいて、制御性T細胞の質的・量的強化がNASHを抑制すること、特に炎症細胞浸潤と肝線維化を抑制することを明らかした。さらに、NASHでは制御性T細胞の減弱によりヘルパーT細胞が活性化、これにより、自己抗体が出現している可能性が見いだされた。この知見を基に申請者は抗PLCO抗体が非アルコール性脂肪肝炎の特異的診断マーカーとなることを検出し、特許を出願した（特願205-46367　脂肪肝疾患の患者の検査方法）。

Research Products

• [Journal Article] The modest alcohol consumption reduces the incidence of fatty liver in men: a population-based large-scale cohort study (2015)
  • Author(s): Yoshitaka Hashimoto, Masahide Hamaguchi, Takao Kojima, Yasuhiro Ohshima Akihiro Ohbora, Takahiro Kato, Naoto Nakamura, Michiaki Fukui
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 30 Issue: 3 Pages: 546-552
  • DOI: 10.1111/jgh.12786
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association between serum γ-glutamyltranspeptidase and atherosclerosis: a population-based cross-sectional study (2014)
  • Author(s): Takuya Fukuda, Masahide Hamaguchi, Takao Kojima, Yasuhiro Ohshima, Akihiro Ohbora, Takahiro Kato, Naoto Nakamura, Michiaki Fukui
  • Journal Title: BMJ open Volume: 4 Issue: 10 Pages: e005413-e005413
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2014-005413
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 大規模コホート研究NAGALA による過体重よりまさる糖尿病発症リスクとしての非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） (2015)
  • Author(s): 福田拓也、濱口真英、小島孝雄、大島靖広、大洞昭博、加藤隆弘、福井道明、中村直登
  • Organizer: 第2回 肝臓と糖尿病代謝研究会
  • Place of Presentation: 山口
  • Year and Date: 2015-05-23
• [Presentation] 高レプチン環境による制御性T細胞の機能低下と脂肪肝炎 (2015)
  • Author(s): 濱口真英、島津裕、高折晃史、角田圭雄、山口寛二、西川博嘉、福井道明、伊藤義人、中村直登
  • Organizer: 第2回 肝臓と糖尿病代謝研究会
  • Place of Presentation: 山口
  • Year and Date: 2015-05-23
• [Presentation] 大規模コホート研究 NAGALA による 非肥満者から の糖尿病発症リスクとしての非アルコール性脂肪性肝疾患 (2015)
  • Author(s): 福田 拓也, 濱口 真英, 小島 孝雄, 大島 靖広, 大洞 昭博, 加藤 隆弘, 中村 直登, 福井 道明
  • Organizer: 第112回日本内科学会講演会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-04-10 – 2015-04-12
• [Presentation] 非飲酒女性での血清gamma-glutamyltransepeptidase (GGT)値上昇は動脈硬化リスクである (2015)
  • Author(s): 濱口真英、小島孝雄、大洞昭博、渡邊一敏、中村清、出口冨美子、福田拓也、福井道明、中村直登
  • Organizer: 第43回総合健診医学会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2015-02-20 – 2015-02-21
• [Presentation] 制御性T細胞減弱による代謝免疫学的 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)モデルマウス の解析 (2014)
  • Author(s): 濱口真英、島津裕、高折晃史、角田圭雄、山口寛二、西川博嘉、福井道明、坂口志文、伊藤義人、中村直登
  • Organizer: 第1回 肝臓と糖尿病代謝研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-07-04
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脂肪肝疾患の患者の検査方法 (2015)
  • Inventor(s): 濱口真英、中村直登、伊藤義人、西川博嘉、坂口志文
  • Industrial Property Rights Holder: 濱口真英、中村直登、伊藤義人、西川博嘉、坂口志文
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2015-03-06