白血病微小環境におけるMT1-MMPの機能解析および新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number	26860722
Research Category	Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Allocation Type	Multi-year Fund
Research Field	Hematology
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	西田知恵美東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (10708358)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2015-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help	¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000) Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000) Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords	微小環境 / 膜型MMP
Outline of Annual Research Achievements	白血病をはじめとしたがん治療には、抗がん剤治療や放射線治療が行われている。しかし、最大の欠点として治療中の激しい副作用があげられる。近年の研究で、白血病幹細胞は微小環境に存在するため抗がん剤が効きにくくなることが解っており、予後不良な血液疾患の一つとされている。微小環境は低酸素状態にあり低酸素応答性因子(HIF-1)が活性化されており、白血病を引き起こす原因因子であるBCR-ABLの発現を促進することが報告されている。私たちは以前、膜型MMPであるMT1-MMPは骨髄微小環境において低酸素応答性因子HIF-1活性制御を介して各種造血因子の発現調節することで造血組織構築に関与していることを明らかにした。MT1-MMPは各種がん細胞で高発現しており、細胞浸潤や転移に関与していることが知られている。また近年では、BCR-ABLはMT1-MMPの発現を促進し、白血病細胞の浸潤に関与していることが報告されている。そこで、白血病幹細胞およびその微小環境におけるMT1-MMPの機能解明を目的として研究を行った。マウス骨髄より採取した未分化造血細胞(ckit陽性sca-1陽性lineage陰性細胞)にBCR-ABL遺伝子を強制発現し白血病細胞を誘導した。マイクロアレイ解析により未分化造血細胞と白血病細胞の遺伝子発現解析を行ったところ、MT1-MMP遺伝子の発現レベルに顕著な差がない事が明らかとなった。このことから白血病細胞自身ではなく微小環境におけるMT1-MMPが各種造血因子の発現調節を行うことで白血病細胞増殖に関与している可能性が示唆された。そこで白血病の病態進行と微小環境中のMT1-MMP発現変動を解析するために、野生型およびMT1-MMP遺伝子欠損マウスを用いて白血病モデルマウスを作製し、現在解析を進めている。