IgG4関連疾患の病態解明に向けた免疫学的研究―異所性胚中心形成とTh細胞―

• Project/Area Number: 26861728
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Surgical dentistry
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 前原 隆 九州大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (10637333)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: IgG4-DS / 異所性胚中心 / TFH / 国際研究者交流（米国） / 論文報告

Outline of Annual Research Achievements

申請者が2015年3月よりIgG4関連疾患の病態解明に向けた共同研究のため米国のRagon Instituteへ短期留学し、引き続きその病態解明に向けたCD4+T細胞について解析をすすめた。IgG4-DS 患者の唾液腺と、比較対象として慢性顎下腺炎 (CS)と健常者 の顎下腺を用いて遺伝子発現をMicroarray法にて網羅的に解析した。IgG4-DSとCSを比較するとIgG4-DSにおいて、935遺伝子が有意に発現上昇しており、516遺伝子が有意に発現低下していた（P<0.05)。CD4陽性細胞に関連する遺伝子をpick upすると、IgG4-DS では CS や HC と比較して、CD4+cytotoxic lymphocytes と T Follicular helper cells 関連遺伝子の発現上昇を認めた。異所性の胚中心形成に関連があるとされる TFH 関連遺伝子の発現が上昇していることは、以前我々が報告した研究成果と一致していた (Ann Rheum Dis. 2012 Dec; 71(12):2011-2019.)。従来病変組織でタンパクの発現を Western blot や ELISAs などでその発現をみることはあったが、実際の産生細胞の同定にはいたらず、また病因にせまることはできなかった。そこで今回は蛍光多重免疫染色法 (3～4重染色）を用いることで病変組織で、異所性胚中心形成に深く関与する可能性のある TFH 細胞を direct に特定することを試みた。その結果 IgG4-DS の異所性胚中心形成部周囲にCD4+CXCR5+TFH細胞の浸潤を確認し、CD4+GATA3+TH2細胞は病変組織にびまん性に浸潤していることを明らかにした。IgG4-RDの病変組織では特異なCD4+T細胞が病態形成を担っていることを明らかにした。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard(米国)
• [Journal Article] Saliva as a potential tool for diagnosis of dry mouth including Sjogren's syndrome. (2015)
  • Author(s): Ohyama K, Moriyama M et al.
  • Journal Title: Oral Dis Volume: 21(2) Issue: 2 Pages: 224-231
  • DOI: 10.1111/odi.12252
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical relevance of Kuttner tumour and IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. (2014)
  • Author(s): Furukawa S1, Moriyama M, Kawano S, Tanaka A, Maehara T, Hayashida JN, Goto Y, Kiyoshima T, Shiratsuchi H, Ohyama Y, Ohta M, Imabayashi Y, Nakamura S.
  • Journal Title: Oral Dis Volume: 21(2) Issue: 2 Pages: 257-62
  • DOI: 10.1111/odi.12259
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Preferential M2 macrophages contribute to fibrosis in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s disease. (2014)
  • Author(s): Furukawa S
  • Journal Title: Clin Immunol Volume: 156 Pages: 9-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The diagnostic utility of biopsies from the submandibular and labial salivary glands in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz's disease. (2014)
  • Author(s): Moriyama
  • Journal Title: Int J Oral Maxillofac Surg Volume: 43 Pages: 1276-81
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] DNA microarray analysis of submandibular glands in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. (2015)
  • Author(s): Miho Ohta, Masafumi Moriyama, Takashi Maehara. et al.
  • Organizer: The 13th international Symposium on Sjogren's Syndrome
  • Place of Presentation: Bergen/Norway
  • Year and Date: 2015-05-19
• [Presentation] DNA microarray analysis of salivary glands involved in IgG4-related disease. (2015)
  • Author(s): Ohta M
  • Organizer: IADR
  • Place of Presentation: Boston (U.S.A.)
  • Year and Date: 2015-03-11
• [Presentation] IL-33 produced by macrophages promotes the pathogenesis of IgG4-related disease. (2015)
  • Author(s): Furukawa S
  • Organizer: IADR
  • Place of Presentation: Boston (U.S.A.)
  • Year and Date: 2015-03-09
• [Presentation] IgG4 関連涙腺・唾液腺の疾患概念と免疫学的特徴. (2014)
  • Author(s): Moriyama M
  • Organizer: 第24回 日本口腔内科学会・第27回 日本口腔診断学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-09-20
  • Invited
• [Presentation] IgG4関連疾患の病態形成におけるTh 細胞および自然免疫細胞の関与. (2014)
  • Author(s): Moriyama M
  • Organizer: 第55回 日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-05-21
  • Invited