Pyrimidine biosynthesis and energy metabolism in cancer microenvironment

• Project/Area Number: 26870119
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Bioorganic chemistry; Tumor biology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: INAOKA KEN DANIEL 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10623803)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): KITA Kiyoshi 東京大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90134444) ; HARADA Shigeharu 京都工芸繊維大学, 大学院工芸科学研究科, 教授 (80156504) ; SAIMOTO Hiroyuki 鳥取大学, 大学院工学系研究科, 教授 (20186977) ; HONMA Teruki 国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, チームリーダー (10466039)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 癌微小環境 / フマル酸呼吸 / ピリミジン生合成経路 / 新規薬剤標的 / ケミカルバイオロジー

Outline of Final Research Achievements

Pyrimidine are building blocks of DNA/RNA and essential to sustain life. Human cells obtain pyrimidine bases from either salvage or de novo biosynthesis pathways, which are completely dependent on pyrimidine precursors and oxygen, respectively. Both nutrients are provided by blood and the molecular mechanism of both pathways are well studied. Solid tumors are known to be hypovascularized making the provision of those nutrients extremely low (tumor microenvironment). Since the growth is not affected, those type of cancer cells may obtain pyrimidines by unknown mechanism. The present study aimed to identify the mechanism of pyrimidine acquisition in tumor microenvironment by biochemical, structural biology and reverse chemical biology approaches. As the main result, we have identified a novel mechanism involving mitochondria, which allows the pyrimidines de novo biosynthesis even in the absence of oxygen and can be explored for development of new drugs for cancer chemotherapy.

Research Products

• [Journal Article] 1.Structural Insights into the Molecular Design of Flutolanil Derivatives Targeted for Fumarate Respiration of Parasite Mitochondria (2015)
  • Author(s): Inaoka DK, Shiba T, Sato D, Balogun EO, Sasaki T, Nagahama M, Oda M, Matsuoka S, Ohmori J, Honma T, Inoue M, Kita K, Harada S
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 16 Issue: 7 Pages: 15287-15308
  • DOI: 10.3390/ijms160715287
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 2.Pharmacophore Modeling for Anti-Chagas Drug Design Using the Fragment Molecular Orbital Method (2015)
  • Author(s): Yoshino R, Yasuo N, Inaoka DK, Hagiwara Y, Ohno K, Orita M, Inoue M, Shiba T, Harada S, Honma T, Balogun EO, da Rocha JR, Montanari CA, Kita K, Sekijima M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 5 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125829
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pharmacophore Modeling for Anti-Chagas Drug Design Using the Fragment Molecular Orbital Method (2015)
  • Author(s): Ryunosuke Yoshino, Nobuaki Yasuo, Daniel Ken Inaoka, Yohsuke Hagiwara, Kazuki Ohno, Masaya Orita, Masayuki Inoue, Tomoo Shiba, Shigeharu Harada, Teruki Honma, Emmanuel Oluwadare Balogun, Josmar Rodrigues Da Rocha, Carlos Alberto Montanari, Kiyoshi Kita, Masakazu Sekijima
  • Journal Title: PLoS One Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Structural Insights into the Molecular Design of Flutolanil Derivatives Targeted for Fumarate Respiration of Parasite Mitochondria (2015)
  • Author(s): Daniel Ken Inaoka, Tomoo Shiba, Dan Sato, Emmanuel Oluwadare Balogun, Tsuyoshi Sasaki, Madoka Nagahama, Masatsugu Oda, Shigeru Matsuoka, Junko Ohmori, Teruki Honma, Masayuki Inoue, Shigeharu Harada, and Kiyoshi Kita
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 線虫類のフマル酸呼吸と宿主内微小環境適応 (2015)
  • Author(s): Daniel Ken Inaoka , Zannatul Ferdoush, Ohmori Junko, Fukuda Tomomi, Shinya Fukumoto, Shinichiro Fukumoto, Shiba Tomoo, Harada Shigeharu and Kiyoshi Kita
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 低酸素環境下で生息する回虫成虫複合体Ⅱの構造・機能相関と特異的阻害剤の開発 (2015)
  • Author(s): 原田繁春、稲岡 ダニエル健、北潔
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 抗エキノコックス薬剤標的としてのミトコンドリアのフマル酸呼吸 (2015)
  • Author(s): 遠海重裕、稲岡 健ダニエル、大森惇子、坂本君年、入江陸夫、考口裕一、八木欣平、斎本博之、北潔
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 結晶構造から見たフルトラニルおよびその誘導体化合物の回虫成虫複合体Ⅱに対する特異性 (2015)
  • Author(s): 米愛加, 長濱まどか, 梅本亮, 山本京史, 佐藤暖, 志波智生, 稲岡 ダニエル健, 福田智美, 織田雅次, 北潔, 原田繁春
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 寄生線虫類のミトコンドリア酸呼吸と宿主内微小環境適応。 (2015)
  • Author(s): 稲岡ダニエル健, Ferdoush Zannatul, 大森淳子, 福田智美, 福本晋也, 福本真一郎, 志波智生, 原田繁春 , 北潔
  • Organizer: 第２３回分子寄生虫学ワークショップ／ 第１３回分子寄生虫・マラリア研究フォーラム合同大会
  • Place of Presentation: 帯広畜産大学
  • Year and Date: 2015-08-30
• [Presentation] 犬糸状虫の生活環におけるミトコンドリア呼吸鎖の変動－成虫とミクロフィラリアの比較－ (2015)
  • Author(s): Daniel Ken Inaoka, Zannatul Ferdoush, Ohmori Junko, Fukumoto Shinya, Shinichiro Fukumoto and Kiyoshi Kita
  • Organizer: 第9回蠕虫研究会
  • Place of Presentation: 岩手・つなぎ温泉 清温荘
  • Year and Date: 2015-07-17
• [Presentation] 原虫ミトコンドリオンの酢酸代謝 (2015)
  • Author(s): 稲岡ダニエル健、Emmanuel O. Balogun、鈴木重雄、志波智生、原田繁春、Frederic Bringaud、北潔
  • Organizer: YoungMito 2015
  • Place of Presentation: 千葉・ホテルシーサイド一宮オーツカ
  • Year and Date: 2015-07-09
• [Presentation] Dissociation constant (Kd) of Trypanosoma brucei alternative oxidase inhibitors and their trypanocidal activity (2015)
  • Author(s): Daniel Ken Inaoka, Tomoo Shiba, Tsuge Chiaki, Chou Rihe, Gen Takahashi, Satoshi Ueda, Yasutoshi Kido, Emmanuel Oluwadare Balogun, Kimitoshi Sakamoto, Takeshi Nara, Teruki Honma, Akiko Tanaka, Masayuki Inoue, Hiroyuki Saimoto, Anthony Moore, Shigeharu Harada, Kiyoshi Kita
  • Organizer: 第84回日本寄生虫学会大会
  • Place of Presentation: 杏林大学三鷹キャンパス
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-22
• [Presentation] トリパノソーマ科原虫ミトコンドリアのATP合成における酢酸代謝の役割。 (2014)
  • Author(s): 稲岡ダニエル健、鈴木重雄、Emmanuel O. Balogun、原田繁春、Frédéric Bringaud、北潔
  • Organizer: 日本生体エネルギー研究会、第４０回討論会
  • Place of Presentation: 愛媛大学 南加記念ホール
  • Year and Date: 2014-12-11 – 2014-12-13
• [Presentation] Pyrimidine de novo biosynthesis under tumor microenvironment (2014)
  • Author(s): Daniel Ken Inaoka, Yukiko Hirota, Takahiro Sasagawa, Eriko Tomitsuka, Chika Sakai, Hiroyuki Saimoto, Shigeharu Harada, Kiyoshi Kita
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会（ワークショップ）
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • Invited
• [Presentation] Characterization of Eimeria tenella sporozoite mitochondria (2014)
  • Author(s): 稲岡 ダニエル 健、松林 誠、小松谷 啓介、八田 岳士、三好 猛晴、磯部 尚、 川原 史也、山岸 潤也、彦坂 健児、佐藤 暖、志波 智生、原田 繁春、辻 尚利、北 潔
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] Structure-based design of potent and selective inhibitors against Trypanosoma cruzi dihydroorotate dehydrogenase (2014)
  • Author(s): Daniel Ken Inaoka, Maiko Iida, Toshiyuki Tabuchi, 中15人、Kiyoshi Kita
  • Organizer: The Asia Hub for e-Drug Discovery Symposium
  • Place of Presentation: Chengdu, Sichuan, China
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-12
  • Invited
• [Presentation] Eimeria tenella スポロゾイトのミトコンドリア精製法の確立と呼吸鎖酵素活性 (2014)
  • Author(s): 松林 誠、稲岡 ダニエル 健、小松谷 啓介、八田 岳士、三好 猛晴、磯部 尚、川原 史也、山岸 潤也、彦坂 健児、佐藤 暖、志波 智生、 原田 繁春、北 潔、辻 尚利
  • Organizer: 第157回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学 高等教育推進機構
  • Year and Date: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [Presentation] ブタ回虫、ヘモンカスとディロフィラリアの成虫及びアニサキスのL3幼虫では嫌気的なミトコンドリア呼吸鎖が機能する (2014)
  • Author(s): 稲岡 ダニエル健、Zannatul Ferdoush、大森 惇子、福本 晋也、福本 奈津子、二橋 望、福本 真一郎、辻 尚利、北 潔
  • Organizer: 第8回蠕虫研究会
  • Place of Presentation: ホテル鹿の湯 札幌定山渓
  • Year and Date: 2014-09-06 – 2014-09-07
• [Presentation] Eimeria tenellaスポロゾイト呼吸鎖の生化学的解析 (2014)
  • Author(s): 稲岡 ダニエル 健、松林 誠、小松谷 啓介、八田 岳士、三好 猛晴、磯部 尚、川原 史也、山岸 潤也、彦坂 健児、佐藤 暖、志波 智生、 原田 繁春、辻 尚利、北 潔
  • Organizer: 第22回分子寄生虫学ワークショップ／第12回分子寄生虫・マラリア研究フォーラム合同大会
  • Place of Presentation: 帯広畜産大学・原虫病研究センター、PKホール
  • Year and Date: 2014-08-31 – 2014-09-03
• [Presentation] Chemical validation of 12-subunits respiratory Complex II from Trypanosomatid as drug target (2014)
  • Author(s): Daniel Ken Inaoka, Nozomu Nihashi, Chiaki Tsuge, Takeshi Nara, Shigeharu Harada, Kiyoshi Kita
  • Organizer: 13th International Congress of Parasitology
  • Place of Presentation: Camino Real Hotel, Mexico City
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-15
• [Presentation] ヒトミトコンドリアDHODHを標的とした分子創薬 (2014)
  • Author(s): Daniel Ken Inaoka、Hiroyuki Saimoto 、Shigeharu Harada 、Kiyoshi Kita
  • Organizer: 第二回 YoungMito
  • Place of Presentation: 大阪府箕面・みのお山荘「風の杜」
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-23
• [Patent(Industrial Property Rights)] 駆虫剤 (2014)
  • Inventor(s): 北 潔、稲岡 健ダニエル、山本 雅一
  • Industrial Property Rights Holder: 北 潔、稲岡 健ダニエル、山本 雅一
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-10-17
  • Acquisition Date: 2015-04-23
  • Overseas