骨髄異形成症候群におけるクローン進化および空間的多様性の解析

• Project/Area Number: 26890016
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 吉田 健一 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50738226)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 骨髄異形成症候群 / クローン進化

Outline of Annual Research Achievements

骨髄異形成症候群(MDS)とその関連疾患は、血球形態の異常を伴った骨髄不全と急性骨髄性白血病への移行を特徴とし、高齢者に好発する慢性骨髄性腫瘍である。2011年、全エクソンシーケンスによる申請者らの研究によってRNAスプライシング因子の系統的な変異が、本症に特異的かつ高頻度(45-85%)に認められることが明らかにされ、本症の病態の解明に大きな突破口が開かれている(Yoshida et al., Nature. 2011)。そこで、本研究では、同研究成果およびこれに続く近年の申請者らの研究成果を踏まえて、MDSにおける遺伝子変異のMDS 発症・進行および白血病化における遺伝学的な役割を明らかにすることにより、MDS の本質的な病態を明らかにし、さらにはMDS の進行や白血病化に関わる新規の遺伝子を同定することで本症の克服に資することである。
26年度に予定していた研究のうち、「大量並列シーケンスによるMDS の変異の全体像とクローン進化の解明」については、これまでに経時的な資料の解析を13症例について初診時を含めて55検体の全エクソン解析を行い、MDSの年余に渡る経過中にはクローン構造が大きく変化している症例が観察され、deep sequencingによる正確なクローン構造の解析を行っている。また、血漿由来DNAについても骨髄検体と同様の遺伝子変異に加えて、血漿由来DNAのみで検出される変異が同定され、空間的多様性の存在が示唆され、deep sequencingによる確認を行っている。また、「MDS の進行および白血病化に関わる遺伝子の同定」については、12症例の経時的な解析から複数のMDSの進行とともに拡大したクローンに存在する遺伝子変異を同定し、さらなる解析を進めている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] PRPF8 defects cause missplicing in myeloid malignancies. (2015)
  • Author(s): Kurtovic-Kozaric A, Przychodzen B, Singh J, Konarska MM, Clemente MJ, Otrock ZK, Nakashima M, Hsi ED, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Boultwood J, Makishima H, Maciejewski JP, Padgett RA.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 29 Issue: 1 Pages: 126-136
  • DOI: 10.1038/leu.2014.144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomon ITDetector: a tool for somatic internal tandem duplication detection from cancer genome sequencing data. (2015)
  • Author(s): Chiba K, Shiraishi Y, Nagata Y, Yoshida K, Imoto S, Ogawa S, Miyano S.
  • Journal Title: Bioinformatics Volume: 31 Issue: 1 Pages: 116-118
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btu593
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 次世代シーケンサーの原理と臨床応用 (2015)
  • Author(s): 吉田健一
  • Journal Title: 小児外科 Volume: 47 Pages: 134-138
• [Journal Article] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia. (2014)
  • Author(s): Matsunawa M, Yoshida K
  • Journal Title: Leukemia Volume: (Epub ahead of print) Issue: 9 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deep sequencing reveals stepwise mutation acquisition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. (2014)
  • Author(s): Shen W, Clemente MJ, Hosono N, Yoshida K, Przychodzen B, Yoshizato T, Shiraishi Y, Miyano S, Ogawa S, Maciejewski JP, Makishima H.
  • Journal Title: The Journal of Clinical Investigation Volume: 124 Issue: 10 Pages: 4529-4538
  • DOI: 10.1172/jci74747
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ゲノム解析が明らかにした骨髄異形成症候群の原因遺伝子による分類 (2014)
  • Author(s): 吉田健一
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 69 Pages: 727-732
• [Presentation] Germline mutations of DDX41 predispose to familiar and sporadic MDS/AML (2014)
  • Author(s): Kenichi Yoshida, Hideki Makishima, Yusuku Okuno, Yuichi Shiraishi, Ayana Kon, Yasunobu Nagata, Masashi Sanada, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Naoshi Obara, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Tsuyoshi Nakamaki, Ken Ishiyama, Hiraku Mori, Shuichi Miyawaki, Shigeru Chiba, Satoru Miyano, Seishi Ogawa
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-10-31
• [Presentation] Mutations in the splicing factor genes in myeloid malignancies (2014)
  • Author(s): Kenichi Yoshida, Yusuke Shiozawa, Yasunobu Nagata, Yuichi Shiraishi, Masashi Sanada, Aiko Sato-Otsubo, Yusuke Sato, Ayana Kon, Lee-Yung Shih, Shigeru Chiba, Shuichi Miyawaki, Satoru Miyano, Seishi Ogawa
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-27
  • Invited
• [Presentation] Understanding the pathogenesis of myelodysplastic syndromes using next-generation sequencing (2014)
  • Author(s): Kenichi Yoshida
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-27
  • Invited