汗腺内の色素幹細胞の同定と悪性黒色腫の発生機序の解明

• Project/Area Number: 26893062
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 吉田 剛 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (00732405)
• Project Period (FY): 2014-08-29 – 2016-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 色素幹細胞 / 細胞系譜解析 / 悪性黒色腫 / がん幹細胞 / ニッチ

Outline of Annual Research Achievements

従来の研究により、毛包の存在する皮膚における色素幹細胞の維持には、バルジ領域に存在するXVII型コラーゲンやTGF-betaシグナルが必要であることは明らかにされてきた(Cell Stem Cell. 2010;6:130-40, Cell Stem Cell. 2011;8:177-87.)。しかしながら、足底部をはじめとする毛包の存在しない皮膚領域における色素細胞の動態に関しては、未解明な点がいまだ多い。末端黒子型悪性黒色腫が好発する四肢末端部や爪部では組織学的に毛包が存在しないため、毛包幹細胞および色素幹細胞のニッチであるバルジ領域が存在しない点が特徴的である。
そこで本研究では、従来から注目されてきた悪性黒色腫のドライバー遺伝子、パッセンジャー遺伝子をはじめとする遺伝子改変マウスの掌蹠における色素細胞系譜の組織学的解析を行うこととした。Dctはメラニン合成酵素の一つであるドーパクロムトートメラーゼの略称であり、色素細胞系譜のマーカーとして汎用されている(Dev Biol.2000;225:424-36.)。Dctのプロモーター領域下にヒストンH2B-GFP融合遺伝子を導入した遺伝子改変マウス(Dct-H2B-GFPトランスジェニックマウスやDct-H2B-GFPノックインマウス)、悪性黒色腫モデルマウス(Braf;Ptenマウス、NRAS;Ink4a/Arfマウス)、細胞系譜解析マウスなどの交配マウスを作製、解析することで、掌蹠に存在する未分化な色素細胞のIn vivoラべリング、および創傷治癒後の恒常性維持のための仕組みやDNA損傷ストレス応答に対する形質変化の解析を行うことに成功した。これまでの研究で、①正常の色素幹細胞が汗腺分泌部に存在すること、②汗腺内の色素芽細胞は創傷治癒、DNA損傷によるニッチ内での異所性分化に抵抗性を呈する、③悪性黒色腫発症プロセスにおいて汗腺分泌部をニッチとする色素幹細胞が、がん幹細胞として寄与していることなどを示すことができた。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Dynamic subcellular localization of aquaporin-7 in white adipocytes. (2015)
  • Author(s): Miyauchi T, Yamamoto H, Abe Y, Yoshida GJ, Rojek A, Sohara E, Uchida S, Nielsen S, Yasui M.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 589 Issue: 5 Pages: 608-14
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.01.025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Pathological Significance of Sweat Glands as Melanocytic Stem Cell Niche in the Development of Acral Lentiginous Melanoma in situ (2014)
  • Author(s): Go J. Yoshida, Natsuko Okamoto, Takahiro Aoto, Toshiaki Saida, Emi Nishimura
  • Organizer: 第60回日本病理学会 秋期特別総会
  • Place of Presentation: 国立劇場おきなわ(沖縄県浦添市)
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [Presentation] The machinery in which prostate cancer cells acquire dormancy depending on EpCAM expression level (2014)
  • Author(s): 吉田剛、佐谷秀行
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27