新しい作用機作をもつ新しい抗がん剤の創製

Research Project

Project/Area Number	61210007
Research Category	Grant-in-Aid for Special Project Research
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	首藤紘一東大, 薬学部, 教授 (50012612)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	影近弘之東京大学, 薬学部, 助手遠藤泰之東京大学, 薬学部, 講師 (80126002)
Project Period (FY)	1986
Project Status	Completed (Fiscal Year 1986)
Budget Amount *help	¥7,500,000 (Direct Cost: ¥7,500,000) Fiscal Year 1986: ¥7,500,000 (Direct Cost: ¥7,500,000)
Keywords	化学療法剤 / 制がん剤 / ブレオマイシン / DNA / 分化誘導 / 白血病細胞 / HL60 / レチノイン酸 / レチノイン酸結合タンパク / ビタミンA
Research Abstract	癌の化学療法にとって新しい化学療法剤の発見は必須である。本課題では従来に知られていない型の、新しい作用機構による化学療法剤を見いだすことを目的とする。第1の課題は、DNA鎖を選択的に切断することによって細胞に障害を与える化合物のデザインと合成である。この化合物としてDNAヘインターカレートするGlu-P-Iと酸素活性化能のあるヘミンとを結合した化合物を合成した。この化合物はDNAを、ブレオマイシンと同程度に、しかも同一の形式で切断する。化合物の構造がブレオマイシンと全く異るので、体内動態などに興味がもたれるが、難溶性の克服が次への展開の鍵となる。第二の課題は、合成の分化誘導物質の探索である。これまでの研究で得たレチノイン酸作用物質の構造と活性との関係を明らかにした。特にアミド結合の立体化学の重要性,疎水性基の位置が活性に決定的な影響を与える。また、立体構造の固定した化合物を多数合成して、それらの活性へ及ぼす効果を検討したが、立体構造の固定は必ずしも活性を増強させなかった、ただフラボンカルボン酸は極めて強い分化誘導活性を示した。構造の重ね合せは他の活性化合物と異るかもしれない。これらの化合物の基本活性はヒト前骨髄性白血病細胞HL-60によったかそのほか、テラトカルシノーヤF-9,メラノーマS91などの癌細胞にも分化誘導的に強い増殖を抑制した。さらに、この作用の発現には癌遺伝子の発現制御と関連していることが明らかになった。化合物の一つCh-55はレチノイン酸結合タンパクへ結合しない。このことはレチノイン酸結合タンパクと称されるものは、活性発現にとって真に必要なものではないことを示している。真の結合タンパクの探索は大きな意味をもつであろう。