アルキルチオリン酸による遅延型毒性発現の機構に関する研究

Research Project

Project/Area Number	63571032
Research Category	Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Biological pharmacy
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	鈴木康男東北大学, 薬学部, 教授 (00004573)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	佐藤幸夫東北大学, 薬学部, 助手 (60134003)
Project Period (FY)	1988 – 1989
Project Status	Completed (Fiscal Year 1989)
Budget Amount *help	¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000) Fiscal Year 1989: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000) Fiscal Year 1988: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Keywords	有機リン化合物 / チオリン酸エステル / トリメチルチオリン酸 / 出血毒性 / 薬物代謝酵素 / チトクロムP-450 / グルタチオン / グルタチオントランスフェラ-ゼ / 有機チオリン酸化合物 / 薬物代謝 / チトロクロムP-450 / 肝毒性 / 肺毒性 / トリメチルチオリン酸エステル
Research Abstract	市販の農薬マラチオン中に不純物として含まれ、遅延型の出血毒性を示す化合物であるO,O,S,トリメチルチオリン酸エステル(O,O,S-Me)の代謝と毒性に関与する酵素系を明らかにすることを目的とし、各種のP=S型アルキルチオリン酸エステルを前投与した際における毒性の変化と肝薬物代謝酵素系の活性に及ぼす影響を調べた。その結果、O,O,S-Meの異性体であるトリメチルチオリン酸エステル(O,O,O-Me)の同時投与はO,O,S-Meの毒性を著しく軽減することが明らかにとなり、その作用機作は本化合物による特異的なチトクロムP-450(P-450)分解作用によるものと考えられた。またこの毒性軽減作用は、アルキル鎖の僅かな違いによって著しく影響をうけ、プロピルエステルやブチルエステルではその作用はほとんど認められなくなった。つぎにこの毒性発現に働く代謝酵素を推定するため、種々のP=S型化合物を連続投与した際の肝薬物代謝酵素活性の変動を測定した。その結果、0,0,0S-Meには薬物代謝酵素誘導活性がほとんど認められず、この化合物を基質とするP-450は、その含量が低いかあるいは従来の同種酵素とは著しく性質の異なる分子種であろうと考察した。さらにO,O,S-Meの出血毒性は血中のコリンエステラ-ゼ活性の阻害とは直接の関係がなく、血中の酵素活性のうちでその毒性と最も相関性の高いのはトランスアミナ-ゼ値の上昇であった。この結果は本化合物の肝毒性を示しており、毒性の強さと肝中のグルタチオン濃度の減少とが相関性をもっていた。これに関連し、トリアルキルチオリン酸類は、肝ミクロソ-ムのグルタチオントランスフェラ-ゼを活性化することが分かり、グルタチオンの代謝と毒性とが、関連性のあることが推論された。