| Project/Area Number |
63614525
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
勝沼 信彦 酵素科学研究センター, 酵素化学部門, 教授 (50035375)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木戸 博 酵素科学研究センター, 酵素化学部門, 助手 (50144978)
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| Project Period (FY) |
1988
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1988)
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| Budget Amount *help |
¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000)
Fiscal Year 1988: ¥5,000,000 (Direct Cost: ¥5,000,000)
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| Keywords | グルココルチコイド / 白血病 / 増強物質 / EGF / シュードウリジン / ジアシールグリセリド |
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| Research Abstract |
我々はグルココルチコイド(GC)作用増強物質として、GCに対する細胞の感受性を増強するGlucocorticoid Sensitivity Amplifier(GSA)とGCの示す最大効果を標的細胞でさらに増幅させるGlucocortikoid Potency Amplifier(GSA)の二種の物質群を見出してきた。GSAはPesudouridiny-N-oleoyl-phosphamateと構造決定されている。本物質の化学合成を研究目的として推進し、今までにPsendouridine5'-phosphateの酵素学的大量合成法を確立し、現在Oleamideと縮合法の検討を行っている。現在さらに酵素学的縮合法を検当している。一方GPA物質(EGF、フォルホールエステル、ジアシールグリセリド)はいずれもプロテインキナーゼCの活性化物質群で、逆にプロテインキナーゼCの阻害剤のH-7は、GC作用を強く阻止することを明らかにした。さらにH-7の作用機序に関する研究結果より。H-7は、細胞質画分におけるGCレセプターと熱ショック蛋白(HSP-90)の解離を抑制し、GCセレプター活性化を抑制した。その結果GCセレプターのの細胞質画分からの核への移行が抑制され、GC作用の発現が阻止された。以上のことから、プロテインキナーゼCがGCレセプターの活性化と核への移行に不可欠であることが推定される。
以上の結果より、GC体制白血病細胞や種々のGC不応症の中に、プロテインキナーゼCによるGCレセプターの活性化の阻害が考えられ、GC体制リンパ性白血病細胞株をプロテインキナーゼCを指標にスクリーニングしている。さらに、ジアシールグリセリドの長さを変える予備実験より、これらがGPA作用を示す臓器に特異性が認められた。このことから、GSA、ジアシールグリセリドの脂肪酸の長さを変えることにより、臓器特異的にGC作用の増幅が可能か否か検討している。また従来用いられてきた抗白血病治療薬と、GSA、GPAの併用によるリンパ性白血病の治療法をL5170Y、L1210リンパ性白血病細胞を用いて検討している。
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