| Project/Area Number |
63870098
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Field |
Biological pharmacy
|
|---|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
稲山 誠一 慶応義塾大学, 医学部, 教授 (30051030)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊東 久夫 慶応義塾大学, 医学部, 講師 (20095574)
柴田 徹一 慶応義塾大学, 医学部, 講師 (70051513)
永沢 秀子 慶応義塾大学, 医学部, 助手 (90207994)
|
|---|
| Project Period (FY) |
1988
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1988)
|
| Budget Amount *help |
¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Fiscal Year 1988: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
|
|---|
| Keywords | Hypoxic cell / Radiosensitizer / KIH-802 / Hydroxamic acid / 2-Nitroimidazole / Glutatione depletion / Pharmacokinetics / Misonidazole |
|---|
| Research Abstract |
分子軌道(LUMO)計算を用いた親電子性化合物の設計に基づき、各種2ーニトロイミダゾール誘導体を合成し、そのin vitro及びvivo活性試験を実施した。特に、アセトヒドロキサム酸を側鎖として有するKIH-802は、E.coli B/r株による一次スクリーニング及びEMT6細胞を用いたin vitro活性試験に於て高い放射線増感率を示したので、更に詳細にin vivo試験、体内分布などについて検討した結果を以下に示す。
1.アセトヒドロキサム酸誘導体としてKIH-801、KIN-811並びにアセタルドオキシム誘導体としてKIH-821、823及び824を設計し、短工程かつ高収率で合成の後、前記同様一次スクリーニングの結果、何れもミソニダゾール(MISO)と同等以上の活性を有することが判明した。
2.EMT6/Ku細胞によるin vitro活性試験の結果、それぞれの増感率は1.99(KIH-801)、1.99(KIH-802)、1.77(KIN-811)、2.10(KIN-821)、2.36(KIN-823)、2.11(KIN-824)及び1.75(MISO)であり、KIN-811以外はすべてMISOより高い値を示した。
3.ICR/nunu又はBALB/c/nunuマウスを用いてKIH-802のKB細胞に対する放射線増感効果のin vivo検定を行ったところ、KIH-802はMISOよりも持続性効果を有する優れた増感作用を示した。
4.BALB/cマウスに移植したMeth A細胞によるKIH-802のin vivo活性試験の結果、増感率は1.58(0.11mg/g・bw)、2.03(0.33)であり、MISO 2.09(0.33)とほぼ同等の値を示した。
5.KIH-802の脳、腫瘍内分布を調べたところ、脳移行率が非常に大きいMISOと異なり、その脳内分布は極めて少ないことが判った。
6.ラット単離肝細胞を用いてグルタチオン(GSH)レベルを測定したところKIH-802は低酸素条件下MISOと同様に、GSHレベルを低下させた。以上より放射線増感剤としてKIH-802が有望な事を確立した。
|
