自己免疫寛容に必要な胸腺上皮細胞の特性を決定する分子機構の解明

• Project Area: Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network
• Project/Area Number: 15H01150
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 秋山 泰身 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50327665)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2016: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2015: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 胸腺 / 自己免疫 / シグナル / 免疫学 / 細胞・組織 / 自己免疫疾患 / T細胞 / 上皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

胸腺でT細胞の自己免疫寛容誘導に必須な髄質上皮細胞は、胸腺皮質の上皮細胞と共通する前駆・幹細胞から分化する。その分化過程で髄質上皮細胞は、組織特異的抗原の異所的な発現、転写因子AIREの発現、共刺激因子CD80/86の高発現など、他の上皮細胞には見られない特性を獲得する。これらの特性は自己免疫寛容の誘導に重要であるが、共通前駆・幹細胞からの分化過程において、どのような分子機構で成立するのか、未だ理解は不十分である。昨年度までに、TNFレセプターファミリーRANKシグナルにより分化誘導を受ける前駆細胞（pMEC）を同定した。pMECが髄質上皮細胞へ分化する際に必要なRANKシグナルで活性化するシグナルを調べたところ、シグナル伝達因子TRAF6を介する細胞内シグナル機構が必要であることが判明した。一方、,髄質上皮細胞の分化に必須であることが知られている転写因子RelBは、pMECから髄質上皮細胞への分化過程ではなく、pMECの前駆細胞（Pro-pMEC）からpMECへの分化過程に必要なことが明らかとなった。さらに、その過程におけるRelBの活性化は、TNFレセプターファミリーのLtbRシグナルとRANKシグナルにより協調的に誘導されることが判明した。すなわち、胎仔期の髄質上皮細胞の分化は、少なくとも２つの異なるシグナルにより制御される前駆細胞分化の過程を経ることを明らかにした。現在、これらの前駆細胞の遺伝子発現を網羅的に解析し、髄質上皮細胞の分化運命決定を制御するシグナルの同定を目指している。将来的には、同定したAire陽性髄質上皮細胞に分化できる細胞を利用して、自己免疫疾患の発症抑制に応用へと研究の展開が期待される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Cincinnati/Cincinnati Children’s Hospital/Taussig Cancer Institute(米国)
• [Journal Article] Aireを発現する髄質上皮細胞の分化機構 (2017)
  • Author(s): 秋山泰身、良永理子、秋山伸子
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 67 Pages: 99-105
  • NAID: 40021064269
• [Journal Article] Identification of embryonic precursor cells that differentiate into thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator. (2016)
  • Author(s): Akiyama N, Takizawa N, Miyauchi M, Yanai H, Tateishi R, Shinzawa M, Yoshinaga R, Kurihara M, Demizu Y, Yasuda H, Yagi S, Wu G, Matsumoto M, Sakamoto R, Yoshida N, Penninger JM, Kobayashi Y, Inoue J, Akiyama T.
  • Journal Title: The Journal of Experimental Medicine Volume: 213 Issue: 8 Pages: 1441-1458
  • DOI: 10.1084/jem.20151780
  • NAID: 120006532434
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ground-based assessment of JAXA mouse habitat cage unit by mouse phenotypic studies (2016)
  • Author(s): Shimbo M, Kudo T, Akiyama T, Akiyama N, Sasanuma H, Yoshida N, Zhou R, Wang YY, Ito T, Kokubu Y, Noguchi TA, Ishimine H, Kurisaki A, Shiba D, Mizuno H, Shirakawa M, Ito N, Takeda S, Takahashi S.（他22名25番目）
  • Journal Title: Experimental Animals Volume: 65 Issue: 2 Pages: 175-187
  • DOI: 10.1538/expanim.15-0077
  • NAID: 130005152402
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regional regulation of filiform tongue papillae development by Ikkα/Irf6 (2016)
  • Author(s): Kawasaki M, Kawasaki K, Oommen S, Blackburn J, Watanabe M, Nagai T, Kitamura A, Maeda T, Liu B, Schmidt-Ullrich R, Akiyama T, Inoue J, Hammond NL, Sharpe PT, Ohazama A,
  • Journal Title: Developmental Dynamics Volume: 245 Issue: 9 Pages: 937-946
  • DOI: 10.1002/dvdy.24427
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] システム生物学と免疫系の自己-非自己識別 (2016)
  • Author(s): 秋山泰身、小林徹也
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 259 Pages: 839-842
• [Journal Article] 転写因子Spi-Bによる免疫寛容制御機構 (2016)
  • Author(s): 秋山泰身、良永理子、秋山伸子
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 65 Pages: 185-190
• [Journal Article] Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-B-inducing kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. (2015)
  • Author(s): Shinzawa. M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H., Akiyama, T.* and Inoue, J.
  • Journal Title: Sci. Rep Volume: 5 Issue: 1 Pages: 10758-10758
  • DOI: 10.1038/srep10758
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2015)
  • Author(s): Takao Seki, Mami Yamamoto, Yuu Taguchi, Maki Miyauchi, Noritaka Yamaguchi, Jin Gohda, Taishin Akiyama, Jun-ichiro Inoue
  • Journal Title: Journal of Biochemistry Volume: 158 Pages: 485-495
  • DOI: 10.1093/jb/mvv064
  • NAID: 40020683863
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of Tifab, a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor-TRAF6 signaling (2015)
  • Author(s): Varney, M.E., Niederkorn, M., Konno, H., Matsumura, T., Gohda, J., Yoshida, N., Akiyama, T., Christie, S., Fang, J., Miller, D., Jerez, A., Karsan, A., Maciejewski, J.P., Inoue, J. and Starczynowski, D.T
  • Journal Title: J. Exp. Med Volume: 212 Issue: 11 Pages: 1967-1985
  • DOI: 10.1084/jem.20141898
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hypergravity provokes a temporary reduction in CD4+CD8+ thymocyte number and a persistent decrease in medullary thymic epithelial cell frequency in mice. (2015)
  • Author(s): Tateishi R, Akiyama N, Miyauchi M, Yoshinaga R, Sasanuma H, Kudo T, Shimbo M, Shinohara M, Obata K, Inoue J, Shirakawa M, Shiba D, Asahara H, Yoshida N, Takahashi S, Morita H, Akiyama T
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 10 Issue: 10 Pages: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141650
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Positive and negative regulatory mechanisms for fine-tuning cellularity and functions of medullary thymic epithelial cells (2015)
  • Author(s): Taishin Akiyama, Ryosuke Tateishi, Nobuko Akiyama, Riko Yoshinaga, Tetsuya J. Kobayashi
  • Journal Title: Frontier Immunology Volume: 6 Pages: 1-6
  • DOI: 10.3389/fimmu.2015.00461
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 胸腺髄質上皮細胞と確率論的な自己寛容誘導 (2015)
  • Author(s): 秋山泰身、秋山伸子
  • Journal Title: 感染 炎症 免疫 Volume: 45-4 Pages: 66-67
• [Journal Article] 胸腺髄質上皮細胞分化のネガティブフィードバック制御 (2015)
  • Author(s): 秋山伸子、秋山泰身
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 255 Pages: 1119-1120
• [Journal Article] 胸腺依存的な自己寛容にかかわる遺伝子発現 (2015)
  • Author(s): 秋山泰身、 立石涼介、良永理子、秋山伸子
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 64 Pages: 404-409
• [Journal Article] 自己免疫疾患と胸腺髄質上皮細胞 (2015)
  • Author(s): 秋山泰身、 立石涼介、秋山伸子
  • Journal Title: 病理と臨床 Volume: 33 Pages: 703-707
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Aire陽性髄質上皮細胞に分化するRANK発現前駆細胞の同定 (2017)
  • Author(s): 秋山 泰身
  • Organizer: 胸腺研究会
  • Place of Presentation: 芝蘭会館、京都市
  • Invited
• [Presentation] TNF receptor family RANK and CD40 signaling promote development of mature conventional dendritic cells in the thymus (2017)
  • Author(s): 秋山 泰身
  • Organizer: International Kyoto T cell conference
  • Place of Presentation: 芝蘭会館、京都市
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Quantitative analysis of T cell repertoire and homeostasis (2016)
  • Author(s): 秋山 泰身
  • Organizer: 日本生物物理学会第54回年会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場、つくば市
  • Invited
• [Presentation] 重力変化による胸腺機能の擾乱 (2016)
  • Author(s): 秋山 泰身
  • Organizer: 日本宇宙生物科学会第30回大会
  • Place of Presentation: 愛知医科大学、長久手市
  • Invited
• [Presentation] Novel embryonic precursor cells of medullary thymic epithelial cells expressing Aire (2016)
  • Author(s): 秋山 泰身
  • Organizer: ThymUS 2016
  • Place of Presentation: Maui、Hawaii, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Aire陽性髄質上皮細胞に分化するRANK発現前駆細胞の同定 (2016)
  • Author(s): 秋山伸子、良永理子、井上純一郎、秋山泰身
  • Organizer: 京都T細胞会議
  • Place of Presentation: 延暦寺会館、大津市
• [Presentation] 胸腺樹状細胞の成熟あるいは維持におけるRANKシグナルの役割 (2016)
  • Author(s): 良永理子、秋山伸子、井上純一郎、秋山泰身
  • Organizer: 京都T細胞会議
  • Place of Presentation: 延暦寺会館、大津市
• [Presentation] What is the role of lymphotoxin beta-receptor signaling in the development and function of medullary thymic epithelial cells? (2016)
  • Author(s): 秋山伸子、良永理子、井上純一郎、秋山泰身
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
• [Presentation] Induction of Thymic Epithelial-like cells from human iPSC by ectopically expression of FoxN1 in stepwise culture system (2015)
  • Author(s): Kotaro Kitagawa, Hisako Akatsuka, Taishin Akiyama, Shin Kaneko, Tetsuro Tamaki, Masato Ohtsuka, Masafumi Tanaka, Minoru Kimura and Takehito Sato
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術総会
  • Place of Presentation: コンベンシションセンター（札幌）
  • Year and Date: 2015-11-20
• [Presentation] Analysis of the molecular mechanism regulating regeneration of medullay Thymic Epithelial Cells (2015)
  • Author(s): TATEISHI Ryosuke, AKIYAMA Nobuko, YOSHINAGA Riko, MIYAUCHI Maki, INOUE Jun-ichiro, and AKIYAMA Taishin
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術総会
  • Place of Presentation: コンベンシションセンター（札幌）
  • Year and Date: 2015-11-19
• [Presentation] RANKシグナルによる制御性T細胞の胸腺内分化誘導 (2015)
  • Author(s): 秋山 伸子、立石 涼介、良永 理子、井上 純一郎、秋山 泰身
  • Organizer: 京都T細胞会議
  • Place of Presentation: 芝蘭会館（京都）
  • Year and Date: 2015-05-16
• [Remarks] 東京大学医科学研究所 発表論文解説
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/post_77.php