ストレス応答MAPKとPLK4による中心体複製制御機構の解明

• Project Area: Cilium-centrosome system regulating biosignal flows
• Project/Area Number: 15H01205
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000); Fiscal Year 2016: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2015: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
• Keywords: 中心体 / SAPK / ストレス応答 / がん / シグナル伝達 / 癌 / ストレス / 生体分子 / MAPキナーゼ / p53

Outline of Annual Research Achievements

中心体はS期に複製されて倍加し、M期には紡錘体を形成する2つの極として機能することで、染色体の均等分配に本質的な役割を果たしている。細胞分裂において、中心体を正しく複製し、その数を制御することは極めて重要であり、一方、中心体数の異常は染色体の異数化や転座の原因となることが明らかにされている。特に癌細胞では、様々なストレス刺激に応答して中心体の過剰複製が起こることが報告されており、また中心体数の異常が、癌の更なる悪性化を招いて、患者の生命予後を悪化させることも示されている。一方、正常な細胞では中心体数は厳密に制御されており、ストレス環境下でも中心体の複製異常は起こらないが、そのメカニズムに関してはこれまで殆ど知見が無い。
本研究において我々は、様々な環境ストレス刺激に応答して活性化される2つの細胞内シグナル伝達システム、即ちストレス応答MAPキナーゼ（SAPK)経路とp53経路が協調して中心体複製の鍵分子であるPLK4の活性を調節しており、ストレス環境下での中心体複製停止と染色体安定性の保持に重要な役割を果たしていることを見出した。さらに、SAPKによる中心体複製の制御に重要な標的分子を同定することに成功した。一方で我々は、中心体複製の鍵分子であるPLK4の中心体移行メカニズムに関しても分子レベルで解析を行い、PLK4の細胞内局在を制御する複数の新規分子を同定して、その機能を明らかにした。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Cancer Institute, NIH/Johns Hopkins University(米国)
• [Int'l Joint Research] National Cancer Institute/Johns Hopkins University(米国)
• [Int'l Joint Research] Jawaharlal Nehru University(インド)
• [Journal Article] TIA1 oxidation inhibits stress granule assembly and sensitizes cells to stress-induced apoptosis. (2016)
  • Author(s): Arimoto-Matsuzaki K, Saito H and Takekawa M.
  • Journal Title: Nature Commun. Volume: 7 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/ncomms10252
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepithelial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma. (2016)
  • Author(s): Hijiya N, Tsukamoto Y, Nakada C, Tung NL, Kai T, Matsuura K, Shibata K, Inomata M, Uchida T, Tokunaga A, Amada K, Shirao K, Yamada Y, Mori H, Takeuchi I, Seto M, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 76 Issue: 9 Pages: 2612-2625
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-1846
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Phos-tag SDS-PAGE method that effectively uses phosphoproteomic data for profiling the phosphorylation dynamics of MEK1. (2016)
  • Author(s): Kinoshita E, Kinoshita-Kikuta E, Kubota Y, Takekawa M and Koike T.
  • Journal Title: Proteomics Volume: 16 Issue: 13 Pages: 1825-1836
  • DOI: 10.1002/pmic.201500494
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Detection and functional analysis of SUMO-modified MEK. (2016)
  • Author(s): Kubota Y and Takekawa M.
  • Journal Title: Methods in Molecular Biology Volume: 1
• [Journal Article] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2016)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Journal Title: 生物物理化学 電気泳動 Volume: 60
• [Journal Article] MAPキナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と疾患発症機構の解明 (2016)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Journal Title: 生物物理化学 電気泳動 Volume: 60 Pages: 7-10
  • NAID: 130005249511
• [Journal Article] Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepitherial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma (2016)
  • Author(s): Hijiya N, Tsukamoto Y, Nakada C, Tung NL, Kai T, Matsuura K, Shibata K, Inomata M, Uchida T, Tokunaga A, Amada K, Shirao K, Yamada Y, Mori H, Takeuchi I, Seto M, Aoki M, Takekawa M, and Moriyama M
  • Journal Title: Cancer Res Volume: In press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MCRIP1, an ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene silencing during epithelial-mesenchymal transition by regulating the co-repressor CtBP (2015)
  • Author(s): Kenji Ichikawa, Yuji Kubota, Takanori Nakamura, Jane S. Weng, Taichiro Tomida, Haruo Saito and Mutsuhiro Takekawa
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 58 Issue: 1 Pages: 35-46
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.01.023
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Oscillation of p38 activity controls efficient pro-inflammatory gene expression (2015)
  • Author(s): Tomida T, Takekawa M and Saito H
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 6 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/ncomms9350
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spatio-temporal dynamics and mechanisms of stress-granule assembly (2015)
  • Author(s): Ohshima D, Arimoto-Matsuzaki K, Tomida T, Takekawa M and Ichikawa K
  • Journal Title: PLoS Comput. Biol. Volume: 11 Issue: 6 Pages: e1004326-e1004326
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1004326
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mitogen-activated protein kinase signaling and cancer. (2015)
  • Author(s): Takekawa M and Kubota Y.
  • Journal Title: Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling Volume: 1 Pages: 211-231
• [Journal Article] Stochastic Simulation of Stress Granules. (2015)
  • Author(s): Ohshima D, Arimoto-Matsuzaki K, Tomida T, Takekawa M and Ichikawa K.
  • Journal Title: Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling Volume: 1 Pages: 77-93
• [Journal Article] ストレス顆粒の生理機能と疾患 (2015)
  • Author(s): 久保田裕二、松崎(有本)京子、武川睦寛
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 254 Pages: 409-415
• [Presentation] がんにおけるシグナル伝達の異常 (2016)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: みなとみらい（横浜）
  • Year and Date: 2016-10-06
  • Invited
• [Presentation] Feedback-phosphorylation of MKK4 by MAPKs promotes apoptosis (2016)
  • Author(s): Mori-izumi H, Nakamura T, and Takekawa M
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: みなとみらい（横浜）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] MCRIP1, a novel ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene silencing during epithelial-to-mesenchymal transition (2016)
  • Author(s): Mutsuhiro Takekawa
  • Organizer: Karolonska Institue Cancer Retreat
  • Place of Presentation: Stockholm (Sweden)
  • Year and Date: 2016-09-26
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2016)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 第67回日本電気泳動学会総会（シンポジウム）
  • Place of Presentation: 釧路市観光国際交流センター（釧路）
  • Year and Date: 2016-08-26
  • Invited
• [Presentation] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2016)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 第1回RNA顆粒 /RNAタンパク質複合体研究会
  • Place of Presentation: 基礎生物学研究所（岡崎）
  • Year and Date: 2016-07-16
  • Invited
• [Presentation] MAPキナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と疾患 (2016)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 東京医科歯科大学セミナー
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学（東京）
  • Year and Date: 2016-06-21
  • Invited
• [Presentation] Identification of a novel gene that is induced by hyperactivation of the ERK pathway (2016)
  • Author(s): Takagi Y, Kubota Y, and Takekawa M
  • Organizer: 医科研創立記念シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学（東京）
  • Year and Date: 2016-06-03
• [Presentation] Identification of a novel redox-sensor that mediates activation of stress-responsive MAPK pathways (2016)
  • Author(s): Matsushita M, Nakamura T, and Mutsuhiro T
  • Organizer: 医科研創立記念シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学（東京）
  • Year and Date: 2016-06-03
• [Presentation] MAPキナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と疾患 (2016)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 第53回日本臨床分子医学会学術集会（シンポジウム）
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京）
  • Year and Date: 2016-04-15
  • Invited
• [Presentation] 新規ERK応答性long non-coding RNAの同定およびその機能解析 (2016)
  • Author(s): 川邉庸介、久保田裕二、武川睦寛
  • Organizer: 第53回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京）
  • Year and Date: 2016-04-15
• [Presentation] ERK経路の異常活性化により発現変化する新規遺伝子の機能解析 (2016)
  • Author(s): 高木祐輔、久保田裕二、武川睦寛
  • Organizer: 第53回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京）
  • Year and Date: 2016-04-15
• [Presentation] Regulation of cell-fate decisions by MAPK signaling pathways and its failure in cancer (2016)
  • Author(s): Takekawa M
  • Organizer: OIST Seminar
  • Place of Presentation: OIST（沖縄）
  • Year and Date: 2016-04-06
  • Invited
• [Presentation] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2016)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 第11回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • Place of Presentation: お茶の水大学（東京）
  • Year and Date: 2016-03-17
  • Invited
• [Presentation] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻 (2015)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: BMB2015（日本分子生物学会・生化学会 合同総会）ワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（神戸）
  • Year and Date: 2015-12-01
  • Invited
• [Presentation] 酵母3-ハイブリッド法によるJNK新規基質分子の同定 (2015)
  • Author(s): 中亮介、久保田裕二、武川睦寛
  • Organizer: BMB2015（日本分子生物学会・生化学会 合同総会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（神戸）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 新規ERK基質分子MCRIP1の生理機能解析 (2015)
  • Author(s): Jane S. Weng、中村貴紀、武川睦寛
  • Organizer: BMB2015（日本分子生物学会・生化学会 合同総会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（神戸）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Identification of a novel redox-sensor that mediates activation of stress-responsive MAPK pathways. (2015)
  • Author(s): Matsushita M, Nakamura T, and Takekawa M
  • Organizer: 22nd East Asia Joint symposium on Biomedical Research
  • Place of Presentation: OIST (沖縄）
  • Year and Date: 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Feedback-phosphorylation of MKK4 by MAPKs promotes apoptosis. (2015)
  • Author(s): Mori-izumi H, Nkamura T, and Takekawa M
  • Organizer: IMSUT G2 retreat
  • Place of Presentation: 検見川セミナーハウス（千葉）
  • Year and Date: 2015-10-28
• [Presentation] Identification of novel O-GlcNAcylated proteins that regulate MAPK signaling. (2015)
  • Author(s): Fujioka K, Kubota Y, and Takekawa M
  • Organizer: IMSUT G2 retreat
  • Place of Presentation: 検見川セミナーハウス（千葉）
  • Year and Date: 2015-10-28
• [Presentation] Tumor suppressors MKK4 and p53 cooperatively maintain centrosome integrity and chromosomal stability (2015)
  • Author(s): 中村貴紀、西住-渡海 紀子、見越江里子、松下萌恵、武川睦寛
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] Identification of a novel gene that is induced by hyperactivation of the ERK pathway (2015)
  • Author(s): 高木祐輔、久保田裕二、川邉庸介、武川睦寛
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] MAPキナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と疾患発症機構の解明 (2015)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 第54回日本電気泳動学会 児玉賞受賞講演
  • Place of Presentation: 東京工科大学蒲田キャンパス（東京）
  • Year and Date: 2015-09-04
  • Invited
• [Presentation] 質量分析法を利用したERK応答性lncRNAに対する結合タンパク質の同定 (2015)
  • Author(s): 川邉庸介、久保田祐二、武川睦寛
  • Organizer: 第66回日本電気泳動学会総会
  • Place of Presentation: 東京工科大学蒲田キャンパス（東京）
  • Year and Date: 2015-09-04
• [Presentation] レクチンアフィニティーゲル電気泳動を利用したO-GlcNAc化蛋白質の解析 (2015)
  • Author(s): 藤岡興、久保田祐二、武川睦寛
  • Organizer: 第66回日本電気泳動学会総会
  • Place of Presentation: 東京工科大学蒲田キャンパス（東京）
  • Year and Date: 2015-09-04
• [Presentation] ストレス応答MAPKとPLK4による中心体複製制御機構の解明 (2015)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 「シリア・中心体系による生体情報フローの制御」領域会議
  • Place of Presentation: 倉敷シーサイドホテル（岡山）
  • Year and Date: 2015-08-27
• [Presentation] Identification of a novel redox-sensor that mediates activation of stress-responsive MAPK pathways (2015)
  • Author(s): Matsushita M, Nakamura T, and Takekawa M
  • Organizer: OIST-IMSUT Student Exchange Event 2015
  • Place of Presentation: 東京大学（東京）
  • Year and Date: 2015-08-27
• [Presentation] ストレス顆粒形成によるストレス応答の制御 (2015)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 第１回実験・細胞シミュレーションシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学（東京）
  • Year and Date: 2015-08-06
  • Invited
• [Presentation] 癌抑制遺伝子MKK4のフィードバック・リン酸化の意義 (2015)
  • Author(s): 森泉寿士、中村貴紀、武川睦寛
  • Organizer: 第67回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京）
  • Year and Date: 2015-06-30
• [Presentation] EIG-1, a novel ERK-inducible gene, promotes cell motility (2015)
  • Author(s): Takagi Y, Kubota Y, Kawabe Y, Takekawa M
  • Organizer: 第15回 東京大学生命科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学（東京）
  • Year and Date: 2015-06-27
• [Presentation] MAP キナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と分子標的抗癌剤 (2015)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 第 146 回東邦医学会例会シンポジウム
  • Place of Presentation: 東邦大学医学部（東京）
  • Year and Date: 2015-06-18
  • Invited
• [Presentation] Identification of a novel JNK substrate using yeast three-hybrid system (2015)
  • Author(s): Naka R, Kubota Y, and Takekawa M
  • Organizer: 42rd IMSUT Founding Commemorative Symposium
  • Place of Presentation: 東京大学（東京）
  • Year and Date: 2015-06-01
• [Presentation] Molecular mechanisms that maintain centrosome integrity under stress (2015)
  • Author(s): Nakamura T, Nishizumi-Tokai N, Mikoshi E, and Takekawa M
  • Organizer: 42rd IMSUT Founding Commemorative Symposium
  • Place of Presentation: 東京大学（東京）
  • Year and Date: 2015-06-01
• [Presentation] 消化器癌およびRas/MAPK症候群におけるMEK変異体の異常活性化機構と抗癌剤抵抗性 (2015)
  • Author(s): 武川睦寛
  • Organizer: 第101回日本消化器病学会総会（特別企画）
  • Place of Presentation: 東北大学百周年記念会館（仙台）
  • Year and Date: 2015-04-23
  • Invited
• [Presentation] 癌抑制遺伝子MKK4とp53による中心体数および染色体安定性の保持機構と癌におけるその破綻 (2015)
  • Author(s): 中村貴紀、武川睦寛
  • Organizer: 第52回日本臨床分子医学会
  • Place of Presentation: みやこめっせ（京都）
  • Year and Date: 2015-04-10
• [Presentation] 癌および先天性Ras/MAPK症候群で認められるMEKミスセンス変異体の異常活性化機構と疾患発症メカニズムの解明 (2015)
  • Author(s): 久保田裕二、武川睦寛
  • Organizer: 第52回日本臨床分子医学会
  • Place of Presentation: みやこめっせ（京都）
  • Year and Date: 2015-04-10
• [Book] Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling (2015)
  • Author(s): Jun-ichiro Inoue, and Mutsuhiro Takekawa
  • Total Pages: 348
  • Publisher: Springer Press
• [Remarks] 医科学研究所ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/
• [Remarks] 東京大学医科学研究所分子シグナル制御分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/dcsmm/DCSMM/Top.html