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精神疾患発症脆弱性分子のシグナルネットワークとマイクロエンドフェノタイプ

Publicly Offered Research

Project AreaUnraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
Project/Area Number 15H01283
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

貝淵 弘三  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00169377)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥12,480,000 (Direct Cost: ¥9,600,000、Indirect Cost: ¥2,880,000)
Fiscal Year 2016: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2015: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Keywords細胞内シグナル伝達 / 統合失調症 / 神経発達 / 精神疾患 / 神経発達障害 / 低分子量G蛋白質 / NDE1 / ARHGAP10
Outline of Annual Research Achievements

本事業で研究代表者は、新たに同定した精神疾患発症脆弱性分子が如何にして神経ネットワーク形成やシナプス形態・伝達機能を制御するかについて解析することで、新たなマイクロエンドフェノタイプの創出を目指した。具体的には神経発生における統合失調症疾患発症脆弱性分子の機能を明らかにするべく、遺伝子の過剰発現および発現抑制実験を行った。細胞レベルにおいてARHGAP10(RhoA活性化因子)やRAPGEF1(Rap1活性化因子)を含む精神疾患発症脆弱性分子が神経樹状突起形成やシナプス機能に関与していることを見出した。個体レベルでは、統合失調症患者のゲノム情報を勘案して作製したARHGAP10疾患モデルマウスでは、内在性のRhoGAP活性が低下していること、大脳基底核においてRap1シグナルが情動行動を制御していることを見出した。これらの結果は、低分子量G蛋白質RhoAやRap1の制御シグナルが精神疾患の分子病態に関与していることを示唆した。また研究代表者は統合失調症患者で認められた稀なNDE1ミスセンスアリル(NDE1-S214F)に着目して解析を行った。ゲノム編集技術を用いて当該疾患アリルを有するNde1遺伝子改変マウスを作製し、野生型NDE1およびS214F変異体の免疫沈降および質量分析からNDE1-S214変異で結合が低下するNDE1相互作用分子を20種類以上同定した。同定されたNDE1相互作用分子の多くは細胞骨格制御分子であったことから、NDE1が関わる統合失調症病態には細胞骨格の制御プロセスが関連していることが示唆された。本事業で疾患との関連が示唆された細胞内シグナルは有力なマイクロエンドフェノタイプの有力な候補であると期待される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2017 2016 2015

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Neuropeptide Y neuronal network dysfunction in the frontal lobe of a genetic mouse model of schizophrenia2017

    • Author(s)
      Morosawa S, Iritani S, Fujishiro H, Sekiguchi H, Torii Y, Habuchi C, Kuroda K, Kaibuchi K, Ozaki N.
    • Journal Title

      Neuropeptides

      Volume: 16 Pages: 30121-30124

    • DOI

      10.1016/j.npep.2016.12.010

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Immunohistochemical evaluation of the GABAergic neuronal system in the prefrontal cortex of a DISC1 knockout mouse model of schizophrenia2016

    • Author(s)
      Umeda K, Iritani S, Fujishiro H, Sekiguchi H, Torii Y, Habuchi C, Kuroda K, Kaibuchi K, Ozaki N.
    • Journal Title

      Synapse

      Volume: 70 Issue: 12 Pages: 508-518

    • DOI

      10.1002/syn.21924

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of Protein Kinase Substrates by the Kinase-Interacting Substrate Screening (KISS) Approach2016

    • Author(s)
      Amano, M., Nishioka, T., Yura, Y., and Kaibuchi, K.
    • Journal Title

      Curr Protoc Cell Biol

      Volume: 72 Issue: 1 Pages: 14161-141612

    • DOI

      10.1002/cpcb.8

    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Phosphoproteomics of the Dopamine Pathway Enables Discovery of Rap1 Activation as a Reward Signal In Vivo2016

    • Author(s)
      Nagai T, Nakamuta S, Kuroda K, Nakauchi S, Nishioka T, Takano T, Zhang X, Tsuboi D, Funahashi Y, Nakano T, Yoshimoto J, Kobayashi K, Uchigashima M, Watanabe M, Miura M, Nishi A, Kobayashi K, Yamada K, Amano M, Kaibuchi K
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: 89 (3) Issue: 3 Pages: 550-65

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2015.12.019

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Single-Cell memory regulates a neural circuit for sensory behavior.2016

    • Author(s)
      Kobayashi, K., Nakano,S., Amano, M., Tsuboi, D., Nishioka, T., Ikeda, S., Yokoyama, G., Kaibuchi, K., Mori,I.
    • Journal Title

      Cell Rep.

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 11-21

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.11.064

    • NAID

      120007001027

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] PAR3-aPKC regulates Tiam1 by modulating suppressive internal interactions.2016

    • Author(s)
      Matsuzawa K, Akita H, Watanabe T, Kakeno M, Matsui T, Wang S, Kaibuchi K
    • Journal Title

      Molecular Biology of the Cell

      Volume: in press

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of neuronal migration, an emerging topic in autism spectrum disorders.2016

    • Author(s)
      Reiner O, Karzbrun E, Kshirsagar A, Kaibuchi K
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry

      Volume: 136 Issue: 3 Pages: 440-456

    • DOI

      10.1111/jnc.13403

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Phospho-phoroteomics of the dopamine pathway enables discovery of Rap1 activation as a reward signal2017

    • Author(s)
      Kozo Kaibuchi
    • Organizer
      3rd BNN brain
    • Place of Presentation
      ボン、ドイツ
    • Year and Date
      2017-03-14
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] IMPAIRMENT OF MOLECULAR TRANSPORT IN A MOUSE MODEL OF SCHIZOPHRENIA2015

    • Author(s)
      Daisuke Tsuboi, Kozo Kaibuchi
    • Organizer
      25 the Meeting of the International Society of Neurochemistry
    • Place of Presentation
      Cairns, Australia
    • Year and Date
      2015-08-22
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2015-04-16   Modified: 2018-03-28  

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