ストレス性精神疾患モデル動物における痛み情動回路の制御機構とその応用

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 15H01295
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 渡部 文子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (00334277)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2016: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2015: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 恐怖記憶 / 慢性疼痛 / 扁桃体 / 腕傍核 / 光遺伝学 / マウス / 脳神経疾患 / 行動学 / ストレス / モデル動物 / 情動 / 不安障害 / 痛み

Outline of Annual Research Achievements

「痛み」など負の情動による恐怖記憶形成は、個体の生存維持に必須である一方、過度な恐怖記憶は心的外傷後ストレス障害（PTSD）やパニック障害など不安障害にもつながり、生活の質を大きく損なう。このような精神疾患の発症機構への手がかりとして、我々は橋の腕傍核から扁桃体に痛み信号を直接入力する「痛み情動回路」に着目した。この経路は慢性疼痛や恐怖記憶形成後にシナプス増強を示すことを我々は既に報告しており、痛み神経回路可塑性破綻がマイクロ病態シナプスの本態であることが示唆される。そこで本研究では、痛み情動回路に着目し、可塑性制御メカニズムと個体レベルでの操作を行った。
研究成果の概要として、直接経路の起始核である腕傍核にチャネルロドプシンを発現させ投射先である扁桃体を可視化したところ、中心核の中でも特に外包部に強い発現が認められた。さらにこれらは単なる通過線維ではなく、機能的なシナプス結合を形成することを、プレシナプス光誘発興奮性後シナプス電流により確認した。さらにこれらの単シナプス入力が、炎症性疼痛モデル動物において顕著な増強を示すことを見出した。一方、個体レベルで光遺伝学的に痛み直接回路を光刺激したところ、まるであたかも痛み刺激を受けたかのような逃避行動を示した。さらに、この刺激を音刺激と連合提示したところ、人工的な恐怖記憶が形成された。以上の結果から、痛み情動回路の制御破綻による病態シナプスが、慢性疼痛や恐怖記憶制御破綻などのマイクロエンドフェノタイプとして捉えられることが示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Overlapping memory trace indispensable for linking, but not recalling, individual memories. (2017)
  • Author(s): Yokose, J., Okubo-Suzuki, R., Nomoto, M., Ohkawa, N., Nishizono, H., Suzuki, A., Matsuo, M., Tsujimura, S., Takahashi, Y., Nagase, M.,Watabe, A.M., Sasahara, M., Kato, F., Inokuchi, K.
  • Journal Title: Science Volume: 355 Issue: 6323 Pages: 398-403
  • DOI: 10.1126/science.aal2690
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cellular tagging as a neural network mechanism for behavioral tagging. (2016)
  • Author(s): Nomoto, M., Ohkawa, N., Nishizono, H., Yokose, J., Suzuki, A., Matuo, M., Tsujimura, S., Takahashi, Y., Nagase, M., Watabe, A.M., Kato, F., Inokuchi, K.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 7:12319 Issue: 1 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1038/ncomms12319
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synaptic and network consequences of monosynaptic nociceptive inputs of parabrachial nucleus origin in the central amygdala. (2016)
  • Author(s): Sugimura, YK., Takahashi, Y., Watabe, A.M., Kato, F.
  • Journal Title: Journal of neurophysiology Volume: ｘｘ Issue: 6 Pages: 2721-2739
  • DOI: 10.1152/jn.00946.2015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced long-term potentiation in mature rats with a history of cryptogenic infantile spasms. (2016)
  • Author(s): Tsuji, M., Takahashi, Y., Watabe, A.M., Kato, F.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 57 Issue: 3 Pages: 495-505
  • DOI: 10.1111/epi.13315
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SAD-B Kinase regulates presynaptic vesicular dynamics at hippocampal Schaffer collateral synapses and affects contextual fear memory. (2016)
  • Author(s): Watabe, A.M., Nagase, M., Hagiwara, A., Hida, Y., Tsuji, M., Ochiai, T., Kato, F., Ohtsuka, T.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 136: Issue: 1 Pages: 36-47
  • DOI: 10.1111/jnc.13379
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The lateral parabrachial nucleus is actively involved in the acquisition of fear memory in mice (2015)
  • Author(s): Sato M, Ito M, Nagase M, Sugimura YK, Takahashi Y, Watabe AM, Kato F
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 8 Issue: 1 Pages: 22-22
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0108-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 痛み情動回路による恐怖記憶の制御 (2016)
  • Author(s): 渡部文子
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] Neural circuits underlying flight-or- freeze behavior triggered by an environmental threat. (2016)
  • Author(s): M Ito, M Sat, M Nagase, Y K Sugimura, Y Takahashi, A M. Watabe and F Kato.
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] 痛み情動回路による恐怖記憶の制御 (2016)
  • Author(s): 渡部文子
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] 侵害受容扁桃体における痛み情動回路の制御機構とその破綻 (2015)
  • Author(s): 渡部文子
  • Organizer: 包括脳冬のシンポジウム「新学術領域合同若手シンポジウム」
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-12-17
  • Invited
• [Presentation] 侵害受容扁桃体による情動記憶の制御. (2015)
  • Author(s): 渡部文子
  • Organizer: 平成27年度生理研研究会「情動の多次元的理解に基づく行動原理の探求」
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 2015-10-07
  • Invited
• [Presentation] Synaptic inputs from the lateral parabrachial nucleus to the central amygdala is actively involved in acquisition of fear memory. (2015)
  • Author(s): Watabe, A.M., Ito, M., Sato, M., Sugimura, Y.K., Takahashi, Y., Kato, F.
  • Organizer: Gordon research conference “Amygdala in Health and Disease”
  • Place of Presentation: Easton, 米国
  • Year and Date: 2015-08-02
  • Int'l Joint Research