超解像で可視化するシナプスナノドメインに着目した精神病態表現型解析

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 15H01299
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences
• Principal Investigator: 深田 優子 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 准教授 (40416186)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥13,520,000 (Direct Cost: ¥10,400,000、Indirect Cost: ¥3,120,000); Fiscal Year 2016: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000); Fiscal Year 2015: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
• Keywords: シナプス / 超解像顕微鏡 / 精神神経疾患 / グルタミン酸受容体 / AMPA受容体 / NMDA受容体 / 脳神経疾患 / 脳・神経 / 神経科学

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症など精神疾患の病態はシナプス機能異常と密接に関連していると推測されるが、これに基づく定量的なエンドフェノタイプは確立していない。一方、統合失調症患者ではシナプス後肥厚部（PSD）を構成する蛋白質群に変異が集積する確率が高いことが最近の大規模遺伝学解析から明らかになりつつある。本研究では、私共が見出したPSD構成単位であるシナプスナノドメインに着目し、その超解像可視化により、精神病態におけるシナプス変容の新しい評価法を確立することを目指した。今年度は、シナプスナノドメインの形成がどのように制御され、脳病態でどのように変化するのかを明らかにするために、シナプス蛋白質の局在や機能を制御するパルミトイル化脂質修飾に着目した。まず、私共はシナプス蛋白質がどの程度の割合でパルミトイル化修飾を受けているかを網羅的に解析した（AMPA受容体、NMDA受容体等）。その結果、PSDの中核蛋白質であるPSD-95が高い量比でパルミトイル化修飾をうけているにも関わらず、特徴的にダイナミックなパルミトイル回転（サイクル）を有することを明らかにした。さらに、PSD-95の脱パルミトイル化酵素として、ABHD17を同定し、ABHD17の過剰発現により、PSD-95やAMPA受容体クラスター、さらには樹状突起のスパインの密度も大きく低下することを見出した。前年度の結果とあわせて、シナプスナノドメインの変容がマイクロエンドフェノタイプになることを提案するとともに、パルミトイルサイクルの変動もマイクロエンドフェノタイプの一つとなりうることを提案する。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California, San Francisco(米国)
• [Int'l Joint Research] University of Helsinki(Finland)
• [Int'l Joint Research] DZNE(Germany)
• [Int'l Joint Research] University of California, San Francisco(米国)
• [Int'l Joint Research] University of Helsinki(Finland)
• [Journal Article] Coupling of a voltage-gated Ca2+ channel homologue with a plasma membrane H+-ATPase in yeast (2017)
  • Author(s): Cho T, Ishii-Kato A, Fukata Y, Nakayama Y, Iida K, Fukata M, Iida H
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 22 Issue: 1 Pages: 94-104
  • DOI: 10.1111/gtc.12458
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and synaptic disorders (2017)
  • Author(s): Fukata Y, Yokoi N, Miyazaki Y, Fukata M
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 116 Pages: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.09.011
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Epilepsy and synaptic proteins (2017)
  • Author(s): Fukata Y, Fukata M
  • Journal Title: Curr Opin Neurobiol Volume: 45 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.02.001
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of PSD-95 depalmitoylating enzymes (2016)
  • Author(s): Yokoi N*, Fukata Y*, Sekiya A, Murakami T, Kobayashi K, Fukata M
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 36 Issue: 24 Pages: 6431-6444
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0419-16.2016
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dysfunctional ADAM22 implicated in progressive encephalopathy with cortical atrophy and epilepsy (2016)
  • Author(s): Muona M, Fukata Y, Anttonen AK, Laari A, Palotie A, Pihko H, Lönnqvist T, Valanne L, Somer M, Fukata M, Lehesjoki AE
  • Journal Title: Neurol Genet Volume: 2 Issue: 1
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000046
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Local palmitoylation cycles and specialized membrane domain organization (2016)
  • Author(s): Fukata Y, Murakami T, Yokoi N, Fukata M
  • Journal Title: Curr Top Membr Volume: 77 Pages: 97-141
  • DOI: 10.1016/bs.ctm.2015.10.003
  • ISBN: 9780128054048
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The LGI1-ADAM22 protein complex directs synapse maturation through regulation of PSD-95 function (2015)
  • Author(s): Lovero KL, Fukata Y, Grangera AJ, Fukata M, Nicoll RA
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 112 Issue: 30
  • DOI: 10.1073/pnas.1511910112
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synaptic nanodomains generated by local palmitoylation cycles (2015)
  • Author(s): Masaki Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Yuko Fukata
  • Journal Title: Biochemical Society Transactions Volume: 43(2) Issue: 2 Pages: 199-204
  • DOI: 10.1042/bst20140238
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Epilepsy-related ligand-receptor, LGI1 and ADAM22: from disease-causing mutations to molecular functions and therapeutic strategies (2017)
  • Author(s): Yuko Fukata
  • Organizer: 第94回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 浜松アクトシティコングレスセンター、浜松市、静岡県
  • Year and Date: 2017-03-28
  • Invited
• [Presentation] PSD organization regulated by PSD-95 palmitoylation machinery (2016)
  • Author(s): Yuko Fukata, Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Kenta Kobayashi, Masaki Fukata
  • Organizer: 10th Forum of Neuroscience (FENS)
  • Place of Presentation: Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • Year and Date: 2016-07-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic and acquired brain disorders due to dysfunction of an epilepsy-related LGI1 (2016)
  • Author(s): Yuko Fukata
  • Organizer: Invited lecture at Deutsches Zentrum fur Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
  • Place of Presentation: Magdeburg, Germany
  • Invited
• [Presentation] ケミカルシャペロンによるてんかん原因遺伝子産物 LGI1 構造異常の修復 (2015)
  • Author(s): Yuko Fukata
  • Organizer: 第10回 臨床ストレス応答学会大会
  • Place of Presentation: 東京農工大学140周年記念会館（東京都小金井市）
  • Year and Date: 2015-11-06
  • Invited
• [Presentation] Molecular pathogenic mechanisms of epilepsy caused by LGI1 mutations (2015)
  • Author(s): Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martin Jaegle, Keiji Imoto, Deis Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
  • Organizer: 45th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: McCormick Place, Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Exploration of depalmitoylating enzymes regulating bi-directional trafficking of small GTPase HRas (2015)
  • Author(s): Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市中央区）
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] Postsynaptic nanodomains organized by local palmitoylation machinery (2015)
  • Author(s): Yuko Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Kenta Kobayashi, Masaki Fukata
  • Organizer: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • Place of Presentation: Saxtons River, Vermont, USA
  • Year and Date: 2015-07-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Stoichiometric analysis of palmitoylation cycles on PSD-95 (2015)
  • Author(s): Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • Organizer: FASEB Science Research Conference “Protein Lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • Place of Presentation: Saxtons River, Vermont, USA
  • Year and Date: 2015-07-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characterization of a mouse model with genetic deletion of DHHC2 palmitoyl acyl transferase (2015)
  • Author(s): Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • Organizer: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • Place of Presentation: Saxtons River, Vermont, USA
  • Year and Date: 2015-07-19
  • Int'l Joint Research
• [Book] メンブレントラフィック (2016)
  • Author(s): 深田優子、横井紀彦、宮崎裕理、深田正紀
  • Publisher: 化学同人
• [Book] 細胞工学 (2015)
  • Author(s): 横井紀彦、深田正紀、深田優子
  • Publisher: 秀潤社
• [Remarks] シナプス蛋白質PSD-95の局在を調節する酵素の同定
  • URL: http://www.nips.ac.jp/nips_research/2016/06/psd-95.html
• [Remarks] 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/