Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
ヒストンH3K36のメチル化は、種を越えて転写活性領域をマークするようにゲノムクロマチン上に分布しているにも関わらず、この修飾をヒストンメチル化酵素遺伝子の欠損によって除いても、mRNAレベルで転写に顕著な変化は見出せない。哺乳類には少なくとも5種類のヒストンH3K36メチル化酵素が存在し、その一つであるNSD2 (別名 WHSC1, MMSET)は、ヒト４番染色体短腕の片アレル欠損によって発症する発育不良、精神遅滞を特徴とする４p-症候群の主要な原因遺伝子である。ヒストンメチル化酵素活性領域であるSETドメインを含んだC末側半分を欠損したNSD2変異マウスは、出生直後に致死で特にB細胞を含む脾臓の低成長を示す。胎仔肝細胞の造血幹細胞を単離して、ストローマ細胞との共培養によるex vivoのB細胞分化系を用いて、NSD2欠損が、B細胞への分化決定には影響しないが、V(D)J組み換えを正常に進行できないことを見出した。そこで異常が見られるproB段階の細胞をex vivo培養で調整してmRNA及び新規合成RNAの次世代シークエンサーを用いた解析を行った。その結果、B細胞分化に影響するおよそ50種類の制御因子の発現では顕著な変動は見いだせなかった。一方で、NSD2タンパク質はクロマチンに高塩濃度でも安定に結合するタンパク質であり、次世代シークエンサーを用いたクロマチン免疫沈降実験解析の結果、特に転写活性が高いクロマチン領域に多く分布していることが明らかになった。以上の結果は、転写活性領域に集積するNSD2が転写以外のDNA代謝反応に関与する可能性を示唆している。NSD2欠損マウスにおけるV(D)J組み換え異常から、二本鎖切断修復応答への関与が考えられる。以上の結果から、ヒストンH3K36のメチル化が転写活性領域のゲノム維持を担う転写とDNA修復の分子共役モデルを提唱する。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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J. Biol. Chem.
Volume: 292 Issue: 8 Pages: 3201-3212
10.1074/jbc.m116.763318
Disease Models & Mechanisms
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10.1093/nar/gkv576
