ネクロプトーシスにより発症する重症薬疹の機序解明

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 15H01364
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 阿部 理一郎 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60344511)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2016: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2015: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: 重症薬疹 / 細胞死 / 表皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

重症薬疹（Stevens-Johnson症候群：SJS、中毒性表皮壊死症：TEN）は致死的疾患であり、加えて重篤な後遺症を残す。病理学的に皮膚や角膜の広範な細胞死を特徴とし、そのため皮膚・角膜のびらん・潰瘍を来す。これまで重症薬疹の発症機序は不明であったが、最近我々は重症薬疹における細胞死はネクロプトーシスであり、annexin A1/formyl peptide receptor 1(FPR1)の新規経路を介して起こることを明らかにした。
本研究において、新規経路によるネクロプトーシスの詳細なメカニズムを解明するとともに、この経路をターゲットとしたネクロプトーシス阻害作用を持つ重症薬疹治療剤を開発することを目的とする。
FPR1に対するアンタゴニスト探索：Gタンパク質共役受容体（GPCR）の一つであるFPR1に直接作用するシグナル阻害分子スクリーニングし、重症薬疹に対する治療薬の候補化合物の同定を行っている。GPCR刺激によるGタンパク質およびβアレスチンシグナルを検出する系を構築した。この系を用いて化合物ライブラリーのスクリーニングを行い、候補を絞り込んだ。今後、同定された候補化合物の構造展開を行う。さらに重症薬疹モデルマウスにおいて改善効果を検討し、低毒性のリード化合物の同定を行う。あわせてFPR1を介するシグナル伝達系へのリードの作用機序解析も行う。
FPR1アンタゴニストはネクロプトーシスのシグナル因子の阻害剤に比し、疾患特異性があり、他のネクロプトーシス現象を抑制せず、副作用も少ないことが期待される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cross-reactivity of cephalosporins: allergic immediate hypersensitivity to ceftriaxone in a cefcapene pivoxil-sensitized patient. (2017)
  • Author(s): Deguchi T
  • Journal Title: Eur J Dermatol Volume: 27 Issue: 2 Pages: 187-189
  • DOI: 10.1684/ejd.2016.2938
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Linagliptin-associated bullous pemphigoid that was most likely caused by IgG autoantibodies against the midportion of BP180. (2017)
  • Author(s): Sakai A
  • Journal Title: Br J Dermatol Volume: 176 Issue: 2 Pages: 541-543
  • DOI: 10.1111/bjd.15111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Case of severe acneiform eruptions associated with the BRAF inhibitor vemurafenib. (2017)
  • Author(s): Ansai O
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 44 Issue: 3
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13534
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pathomechanism of severe adverse drug reaction: Bench to Bedside (2016)
  • Author(s): Riichiro Abe
  • Organizer: 中国皮膚科学会
  • Place of Presentation: 厦門（中華人民共和国）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] SJS/TENの発症メカニズム (2016)
  • Author(s): 阿部理一郎
  • Organizer: 第79回日本皮膚科学会東京・東部支部総会合同学術大会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）