急性、慢性放射線腸障害におけるダイイングコードの解明

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 15H01367
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Chiba University (2016); The University of Tokyo (2015)
• Principal Investigator: 植松 智 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50379088)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2016: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 放射線 / 細胞死 / 好酸球 / 線維化 / 炎症 / 粘膜 / 放射線障害

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、マウスの慢性放射線腸炎モデルを用いて、これまで有効な治療法のなかった放射線腸障害に対する全く新しい治療戦略の開発を目指した。好酸球を欠損しているΔdblGATAマウスにγ線腹部限局照射を行うと、12週における線維化が著明に抑制されていることが明らかになり、放射線による線維化に好酸球が必須の役割を果たすことが分かった。放射線照射によって、急性期だけでなく、慢性期にも陰窩部の細胞死が誘導されることが分かった。興味深いことに、急性期はアポトーシスであるのに対して、慢性期はネクローシスが誘導されていることがわかった。そして、ネクローシスによって死細胞成分が漏出し、中でもATPが陰窩直下に存在するα-SMA陽性の筋線維芽細胞を活性化し、好酸球遊走因子のeotaxinを誘導していることが明らかになった。そして、このeotaxinによって好酸球が粘膜下層に浸潤していた。筋線維芽細胞は、ATPに活性化されて、eotaxinだけでなく、GM-CSFを産生しており、これが粘膜下に浸潤してきた好酸球を著しく活性化し、その結果線維化の促進因子であるTGF-βの産生を誘導した。好酸球由来のTGF-βは、筋線維芽細胞からcollagen 1の産生を惹起した。一方、GM-CSFとeotaxinの共刺激によって、好酸球は脱顆粒した。脱顆粒成分の中でECPは筋線維芽細胞を活性化し、eotaxinを誘導するとともにTGF-βを活性化するMMP3,7,9を誘導することがわかった。Eotaxinはさらなる好酸球の遊走を、MMP3,7,9はTGF-βの作用増強によって線維化をさらに促進することが考えられた。以上のことから粘膜下層での好酸球と筋線維芽細胞の相互作用によって、positive feedback loopが形成され、放射線照射後の慢性期において線維化が段階的に進んでいくことが明らかになった。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] G-CSF-induced sympathetic tone provokes fever and primes antimobilizing functions of neutrophils via PGE2. (2017)
  • Author(s): Kawano Y, Fukui C, Shinohara M, Wakahashi K, Ishii S, Suzuki T, Sato M, Asada N, Kawano H, Minagawa K, Sada A, Furuyashiki T, Uematsu S, Akira S, Uede T, Narumiya S, Matsui T, Katayama Y.
  • Journal Title: Blood Volume: 129 Issue: 5 Pages: 587-597
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-725754
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fine Particles Induce Alveolar Macrophage Death and Interleukin-1α Release to Promote Inducible Bronchus-Associated Lymphoid Tissue Formation. (2016)
  • Author(s): Kuroda E, Ozasa K, Temizoz B, Ohata K, Koo CX, Kanuma T, Kusakabe T, Kobari S, Horie M, Morimoto Y, Nakajima S, Kabashima K, Ziegler SF, Iwakura Y, Ise W, Kurosaki T, Nagatake T, Kunisawa J, Takemura N, Uematsu S, Hayashi M, Aoshi T, Kobiyama K, Coban C, Ishii KJ.
  • Journal Title: Immunity. Volume: 45(6) Issue: 6 Pages: 1299-1310
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.11.010
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] p53 is a Host Cell Regulator during Herpes Simplex Encephalitis. (2016)
  • Author(s): Maruzuru Y, Koyanagi N, Takemura N, Uematsu S, Matsubara D, Suzuki Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 90(15) Issue: 15 Pages: 6738-6745
  • DOI: 10.1128/jvi.00846-16
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epithelial glycosylation in gut homeostasis and inflammation. (2016)
  • Author(s): Goto, Y., Uematsu, S. and Kiyono, H.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 17 Issue: 11 Pages: 1244-1251
  • DOI: 10.1038/ni.3587
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Isolation and Fuctional Analysis of Lamina PropriaDendritic Cells from the Mouse Small Intestine. (2016)
  • Author(s): Takemura N, Uematsu S.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 1422 Pages: 181-188
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-3603-8_17
  • ISBN: 9781493936014, 9781493936038
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 放射線誘導性細胞死が引き起こす臓器障害に対する自然免疫学的治療戦略. (2016)
  • Author(s): 武村 直紀, 植松 智
  • Journal Title: 実験医学増刊号 Volume: 34 Pages: 110-115
• [Journal Article] Toll様受容体を標的とした急性放射線性消化管症候群の新たな予防戦略. (2016)
  • Author(s): 武村 直紀, 植松 智
  • Journal Title: 臨床免疫 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 66 Pages: 267-273
  • NAID: 40020953204
• [Journal Article] Direct Melanoma Cell Contact Induces Stromal Cell Autocrine Prostaglandin E2-EP4 Receptor Signaling that Drives Tumor Growth, Angiogenesis and Metastasis. (2015)
  • Author(s): Inada M, Takita M, Yokoyama S, Watanabe K, Tominari T, Matsumoto C, Hirata M, Maru Y, Maruyama T, Sugimoto Y, Narumiya S, Uematsu S, Akira S, Murphy G, Nagase H, Miyaura C.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 290 Issue: 50 Pages: 29781-93
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.669481
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Roles of mPGES-1, an inducible prostaglandin E synthase, in enhancement of LPS-induced lymphangiogenesis in a mouse peritonitis model. (2015)
  • Author(s): Matsuda H, Hosono K, Tsuru S, Kurashige C, Sekiguchi K, Akira S, Uematsu S, Okamoto H, Majima M.
  • Journal Title: Life Sci. Volume: 142 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2015.10.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Soluble flagellin co-immunization attenuates Th1 priming to Salmonella and clearance by modulating dendritic cell activation and cytokine production. (2015)
  • Author(s): Flores-Langarica A, Bobat S, Marshall JL, Yam-Puc JC, Cook CN, Serre K, Kingsley RA, Flores-Romo L, Uematsu S, Akira S, Henderson IR, Toellner KM, Cunningham AF.
  • Journal Title: Eur J Immunol. Volume: 45 Issue: 8 Pages: 2299-311
  • DOI: 10.1002/eji.201545564
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 5-azacytidine-induced protein 2 (AZI2) regulates bone mass by fine-tuning osteoclast survival. (2015)
  • Author(s): Maruyama K, Fukasaka M, Uematsu S, Takeuchi O, Kondo T, Saitoh T, Martino M, Akira S.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Issue: 15 Pages: 9377-9386
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.631374
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 粘膜免疫応答を誘導する新規アジュバントの開発 (2017)
  • Author(s): 植松智
  • Organizer: 第10回次世代アジュバント研究会
  • Place of Presentation: 大阪府豊中市新千里東町1-4-2 千里ライフサイエンスセンター
  • Invited
• [Presentation] 慢性放射線腸障害における好酸球の必須の役割 (2016)
  • Author(s): 植松智
  • Organizer: 第40回日本リンパ学会総会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都文京区本郷7-3-1 伊藤国際学術研究センター
  • Invited
• [Presentation] 急性、慢性放射線腸障害における自然免疫の役割 (2016)
  • Author(s): 植松智
  • Organizer: 第53回日本消化器免疫学会総会 特別講演
  • Place of Presentation: 大阪市中央区城見1-4-1 ホテルニューオータニ大阪
  • Invited
• [Presentation] 急性、慢性放射線腸障害における ダイイングコードの解明 (2016)
  • Author(s): 植松智
  • Organizer: 第25回日本Cell Death学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京都品川区 品川区立総合区民会館 きゅりあん
  • Invited
• [Presentation] Acute and chronic radiation injury in small intestine. (2015)
  • Author(s): Satoshi Uematsu
  • Organizer: 第４４回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-18
  • Invited
• [Presentation] Resident myofibroblasts and eosinophils create a mutual activation loop for submucosal fibrosis in small intestine after abdominal irradiation. (2015)
  • Author(s): Satoshi Uematsu.
  • Organizer: Toll 2015
  • Place of Presentation: Marbella, Spain
  • Year and Date: 2015-09-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 消化管自然免疫からみた食物アレルギーの成立機構. (2015)
  • Author(s): 植松智
  • Organizer: 第４６回日本職業・環境アレルギー学会総会・学術大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • Year and Date: 2015-07-03
  • Invited
• [Book] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 (2017)
  • Author(s): 武村 直紀、植松 智
  • Total Pages: 9
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Book] 炎症と免疫 (2016)
  • Author(s): 武村 直紀, 植松 智.
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 先端医学社
• [Book] 臨床免疫・アレルギー科 (2015)
  • Author(s): 武村 直紀, 植松 智
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 臨床免疫・アレルギー科 (2015)
  • Author(s): 武村 直紀, 植松 智.
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 医学のあゆみ (2015)
  • Author(s): 武村 直紀, 植松 智.
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Patent(Industrial Property Rights)] ワクチン用アジュバント、ワクチン組成物、及び免疫誘導方法 (2016)
  • Inventor(s): 植松智、武村直紀
  • Industrial Property Rights Holder: 植松智、武村直紀
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2016-06-10
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] ワクチン用アジュバント、ワクチン組成物、及び免疫誘導方法 (2015)
  • Inventor(s): 植松智 武村直紀
  • Industrial Property Rights Holder: 植松智 武村直紀
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2015-117871
  • Filing Date: 2015-06-10