脂肪肝再生過程での細胞死制御メカニズムの解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death |
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| Project/Area Number |
15H01373
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | 細胞死 / 肝臓 / アポトーシス / ストレス / ネクローシス / 内科 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪肝における再生障害は、脂肪肝での術後合併症や非アルコール性脂肪肝炎の発症と密接に関与している。脂肪肝再生障害は、再生過程における肝細胞死の亢進により引き起こされることが知られ、軽度脂肪肝ではアポトーシス、高度脂肪肝ではネクローシスが増強する。様々なストレスに対し共通する生体応答として、eIF2αリン酸化を介した統合的ストレス応答が知られている。代表者は、肝臓の再生・代謝の制御メカニズムの解明に取り組み、その過程で、統合的ストレス応答の増大に応じ、脂肪肝再生過程で、肝小葉内に散在する細胞死の増加とともに、広範な壊死巣が出現することを明らかにしている。また、統合的ストレス応答増強による肝細胞死の増加が転写因子CHOP依存的である事、肝再生過程で壊死巣の出現と肝臓TNFα・RIP3発現と相関する事を見出している。そこで、本研究では、統合的ストレス応答に伴う脂肪肝再生過程での細胞死制御メカニズムの解明を目的としている。本年度には、脂肪肝において、統合的ストレス応答を引き起こす肝臓炎症が、迷走神経制御異常により誘導されることを報告している。迷走神経切除モデルでは切除後肝再生障害が起こることが知られているが、脂肪肝マウスモデルでは、迷走神経活動の変動が消失し、慢性的な活性抑制状態である可能性を見出している。また、統合的ストレス応答において活性化される転写因子が、RIP3発現誘導に重要な役割を担うことも明らかにしている。当該転写因子のノックアウトモデルでは脂肪肝において、肝再生障害が軽減し、再生過程のアポトーシスは残存するものの、RIP3依存性のネクローシスが消失する。これらの知見は、統合的ストレス応答に伴い、RIP3依存性細胞死が、CHOP依存性アポトーシスとは異なるメカニズムで誘導される可能性を示唆している。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Dietary Mung Bean Protein Reduces Hepatic Steatosis, Fibrosis, and Inflammation in Male Mice with Diet-Induced, Nonalcoholic Fatty Liver Disease.2017
Author(s)
Watanabe H, Inaba Y, Kimura K, Asahara SI, Kido Y, Matsumoto M, Motoyama T, Tachibana N, Kaneko S, Kohno M, Inoue H*.
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Journal Title
J Nutr.
Volume: 147
Issue: 1
Pages: 52-60
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The GCN5-CITED2-PKA signalling module controls hepatic glucose metabolism through a cAMP-induced substrate switch.2016
Author(s)
Sakai M, Tujimura-Hayakawa T, Yagi T, Yano H, Mitsushima M, Unoki-Kubota H, Kaburagi Y, Inoue H, Kido Y, Kasuga M, Matsumoto M.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 7
Issue: 1
Pages: 13147-13147
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Centra insulin-action activates Kupffer cells by suppressing hepatic vagal activation through nicotinic alpha 7 acetylcholine receptor.2016
Author(s)
Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H
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Journal Title
Cell reports
Volume: 14
Issue: 10
Pages: 2362-2374
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Hepatocyte β-Klotho regulates lipid homeostasis but not body weight in mice.2016
Author(s)
Kobayashi K, Tanaka T, Okada S, Morimoto Y, Matsumura S, Manio MC, Inoue K, Kimura K, Yagi T, Saito Y, Fushiki T, Inoue H, Matsumoto M, Nabeshima Y.
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Journal Title
FASEB J.
Volume: 30
Issue: 2
Pages: 849-62
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Paternal allelic mutation at the Kcnq1 locus reduces pancreatic β cell mass via epigenetic modification of Cdkn1c.2015
Author(s)
Asahara S, Etoh H, Inoue H, Teruyama K, Shibutani Y, Ihara Y, Kawada Y, Bartolome A, Hashimoto N, Matsuda T, Koyanagi-Kimura M, Kanno A, Hirota Y, Hosooka T, Nagashima K, Nishimura W, Inoue H, Matsumoto M, Higgins MJ, Yasuda K, Inagaki N, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
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Journal Title
Proceedings of the National Acaddemy of Scienceof the United States of America
Volume: 112(27)
Issue: 27
Pages: 8332-8337
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis.2015
Author(s)
Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 61(4)
Issue: 4
Pages: 1343-1356
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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