網膜神経細胞死に起因するシグナルネットワークにおける小胞体ストレスの重要性

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 15H01374
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 宝田 美佳 金沢大学, 医学系, 助教 (40565412)
• Project Period (FY): 2015-06-29 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 網膜 / 小胞体ストレス応答 / ミュラーグリア / 神経栄養因子 / 軸索傷害 / 神経細胞死 / 神経変性 / グリア / 小胞体ストレス / ミュラー細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、変性した神経細胞からどのようなシグナルが生体において派生していくかを解明することを目的とする。複雑な神経回路を持つ中枢神経系の傷害をより単純化するツールとして視神経挫滅モデルを用いた。小胞体ストレス応答の基幹転写因子ATF6alpha欠損マウスを用いて視神経損傷モデルを作製し、神経細胞死後のシグナルにおける小胞体ストレス応答の関与を解析した。野生型マウスを用いた解析から、視神経損傷後の網膜神経節細胞死に先んじて、小胞体ストレス応答が上昇すること、網膜における主要なグリア細胞であるミュラー細胞の活性化がおこることを見出した。組織学的解析および生化学的解析から、ATF6alpha欠損による小胞体ストレス亢進条件下では、視神経挫滅後の網膜神経節細胞死が亢進しており、ミュラーグリアの活性化、その細胞内シグナル伝達、加えて特定の神経栄養因子の発現上昇が減弱していることが明らかとなった。これらの個体レベルの解析結果を踏まえ、マウス網膜よりミュラーグリアを単離し培養系における解析を行った。その結果、培養系において認められる特定の神経栄養因子の発現が、小胞体ストレス誘導剤により減少することが明らかになった。発現の減弱は小胞体ストレスを軽減する化合物により改善した。マウス視神経挫滅モデルにおける小胞体ストレス軽減化合物の投与は、ATF6alpha欠損マウスで認められた神経栄養因子の減少を改善し、網膜神経節細胞死を軽減させた。これらから、視神経傷害後のミュラー細胞における内在性小胞体ストレス応答が、網膜神経節細胞の保護に重要な役割を果たす可能性が示唆される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CD38 positively regulates postnatal development of astrocytes cell-autonomously and oligodendrocytes non-cell-autonomously. (2017)
  • Author(s): Hattori T, Kaji M, Ishii H, Jureepon R, Takarada-Iemata M, Ta HM, Le TM, Konno A, Hirai H, Shiraishi Y, Ozaki N, Yamamoto Y, Okamoto H, Yokoyama S, Higashida H, Kitao Y, Hori O.
  • Journal Title: Glia Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 974-989
  • DOI: 10.1002/glia.23139
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Atf6α deficiency suppresses microglial activation and ameliorates pathology of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • Author(s): Ta HM, Le TM, Ishii H, Takarada-Iemata M, Hattori T, Hashida K, Yamamoto Y, Mori K, Takahashi R, Kitao Y, Hori O.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 139 Issue: 6 Pages: 1124-1137
  • DOI: 10.1111/jnc.13714
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Deletion of Herpud1 Enhances Heme Oxygenase-1 Expression in a Mouse Model of Parkinson's Disease (2016)
  • Author(s): Le TM, Hashida K, Ta HM, Takarada-Iemata M, Kokame K, Kitao Y, Hori O
  • Journal Title: Parkinsons Dis. Volume: 1 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1155/2016/6163934
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Deletion of Atf6α enhances kainate-induced neuronal death in mice (2016)
  • Author(s): Kezuka D, Tkarada-Iemata M, Hattori T, Mori K, Takahashi R, Kitao Y, Hori O
  • Journal Title: Neurochem Int. Volume: 92 Pages: 67-74
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2015.12.009
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ATF6alpha promotes retinal ganglion cell survival after optic nerve injury (2017)
  • Author(s): 宝田 美佳、郡山 恵樹、服部 剛志、石井 宏史、北尾 康子、森 和俊、高橋 良輔、堀 修
  • Organizer: 第 90 回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール、長崎
  • Year and Date: 2017-03-09
• [Presentation] 網膜神経細胞死に起因するシグナルネットワークにおける小胞体ストレス応答の重要性 (2017)
  • Author(s): 宝田 美佳、沖谷なほ子、郡山 恵樹、北尾 康子、堀 修
  • Organizer: 新学術領域 細胞競合・ダイイングコード合同若手WS
  • Place of Presentation: ホテルコスモスクエア国際交流センター、大阪
  • Year and Date: 2017-01-17
• [Presentation] 網膜神経節細胞死における小胞体ストレス応答の保護的効果 (2017)
  • Author(s): 宝田 美佳、沖谷なほ子、郡山 恵樹、服部 剛志、石井 宏史、北尾 康子、堀 修
  • Organizer: Neuroscience Research Seminor
  • Place of Presentation: 金沢大学十全記念スタジオ、金沢
• [Presentation] Protective roles of ATF6alpha in optic nerve crush injury, a model of neurodegeneration (2016)
  • Author(s): 宝田 美佳、郡山 恵樹、森 和俊、高橋 良輔、北尾 康子、堀 修
  • Organizer: 第59回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場、福岡
  • Year and Date: 2016-09-08
• [Presentation] 網膜神経細胞死に起因するシグナルネットワークにおける小胞体ストレス応答の重要性 (2016)
  • Author(s): 宝田 美佳
  • Organizer: 新学術領域研究ダイイングコード第2回領域班会議
  • Place of Presentation: ガーデンホテル金沢、金沢
  • Year and Date: 2016-05-20
• [Presentation] Deletion of ATF6alpha exacerbates retinal ganglion cell death after optic nerve injury (2016)
  • Author(s): Mika Takarada-Iemata, Yoshiki Koriyama, Kazutoshi Mori, Ryosuke Takahashi, Yasuko Kitao, Osamu Hori
  • Organizer: 第 89 回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] Protective effects of ATF6alpha in a mouse model of optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Mika Takarada-Iemata, Yoshiki Koriyama, Kazutoshi Mori, Ryosuke Takahashi, Yasuko Kitao, Osamu Hori
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経分子標的学
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/staff.html