細胞死を介した免疫調節因子の放出機序とその意義の解明

• Project Area: Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death
• Project/Area Number: 15H01380
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 齊藤 達哉 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (60456936)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2016: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 自然免疫 / 炎症 / オルガネラ / 免疫学 / 薬学

Outline of Annual Research Achievements

尿酸塩結晶やシリカなどの刺激性粒子は、マクロファージなどのミエロイド系細胞に貪食された後に、ファゴソームの損傷とそれに続くミトコンドリアの損傷を誘導する。このオルガネラの損傷は、細胞死やそれに伴う自然免疫機構の活性化に関わっている。自然免疫機構であるNLRP3インフラマソームは、Caspase-1によるIL-1beta前駆体の切断と成熟型IL-1betaの放出を促進することにより、炎症を惹起する。尿酸塩結晶やシリカ粒子によるNLRP3インフラマソームの誤った活性化は痛風や塵肺などの炎症に起因する疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソームは重要な研究課題である。また、NLRP3インフラマソームとは別の機構が存在することも明らかになっており、当該機構も細胞死や炎症性因子産生の誘導に関与している。我々は、H27度までに、NLRP3インフラマソームを抑制する化合物のスクリーニングを行い、NLRP3インフラマソームを強力に抑制する化合物を同定している。H28年度は、NLRP3インフラマソームを抑制するだけではなく、細胞死を同時に抑制することが出来る化合物の同定に成功した。また、シリカ粒子などによる細胞死に応じて細胞外に放出され、ダイイングコードとして機能する可能性のある因子をプロテオーム解析により探索し、多数同定した。さらに、上記の刺激性粒子によるIL-1beta産生が惹起する組織損傷とは別に、細胞死を伴うウイルス感染によるIL-1beta産生が関与することが知られている脳炎モデルの解析も行った。細胞死促進因子であるBax/Bak1依存的なミトコンドリアの損傷がRNAウイルスを排除するメカニズムについて詳細に解析し、細胞死抑制因子であるMCL1が当該経路に対して抑制的に働いていることを見出した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Washington University School of Medicine/Broad Institute of MIT and Harvard/Harvard Medical School(米国)
• [Journal Article] Atg9a deficiency causes axon-specific lesions including neuronal circuit dysgenesis. (2017)
  • Author(s): Yamaguchi J, Suzuki C, Nanao T, Kakuta S, Ozawa K, Tanida I, Saitoh T, Sunabori T, Komatsu M, Tanaka K, Aoki S, Sakimura K, Uchiyama Y
  • Journal Title: Autophagy Volume: 印刷中
  • NAID: 120006881392
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response. (2017)
  • Author(s): Kozaki T, Komano J, Kanbayashi D, Takahama M, Misawa T, Satoh T, Takeuchi O, Kawai T, Shimizu S, Matsuura Y, Akira S, Saitoh T
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 114 Issue: 10 Pages: 2681-2686
  • DOI: 10.1073/pnas.1621508114
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regulation of inflammasomes by autophagy. (2016)
  • Author(s): Saitoh T, Akira S
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 138 Issue: 1 Pages: 28-36
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.009
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Vital staining for cell death identifies Atg9a-dependent necrosis in developmental bone formation in mouse (2016)
  • Author(s): Imagawa Y, Saitoh T, Tsujimoto Y
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 7 Issue: 1 Pages: 13391
  • DOI: 10.1038/ncomms13391
  • NAID: 120006535064
  • URL: https://tokushima-u.repo.nii.ac.jp/records/2005597
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impaired Autophagy in Macrophages Promotes Inflammatory Eye Disease. (2016)
  • Author(s): Santeford A, Wiley LA, Park S, Bamba S, Nakamura R, Gdoura A, Ferguson TA, Rao PK, Guan JL, Saitoh T, Akira S, Xavier R, Virgin HW, Apte RS
  • Journal Title: Autophagy Volume: 12 Issue: 10 Pages: 1876-1885
  • DOI: 10.1080/15548627.2016.1207857
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] オートファジーによる炎症制御 (2016)
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 71 Pages: 16-22
• [Journal Article] 細胞死を介した抗ウイルス応答 (2016)
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 34 Pages: 124-128
• [Journal Article] Autophagy Genes Enhance Murine Gammaherpesvirus 68 Reactivation from Latency by Preventing Virus-Induced Systemic Inflammation. (2016)
  • Author(s): Park S, Buck MD, Desai C, Zhang X, Loginicheva E, Martinez J, Freeman ML, Saitoh T, Akira S, Guan JL, He YW, Blackman MA, Handley SA, Levine B, Green DR, Reese TA, Artyomov MN, Virgin HW
  • Journal Title: Cell Host Microbe Volume: 19 Issue: 1 Pages: 91-101
  • DOI: 10.1016/j.chom.2015.12.010
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) (2016)
  • Author(s): Klionsky DJ., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin MJ.,Inomata M., et al.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 12(1) Issue: 1 Pages: 1-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1100356
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hyperuricemia-induced inflammasome and kidney diseases. (2015)
  • Author(s): Isaka Y, Takabatake Y, Takahashi A, Saitoh T, Yoshimori T.
  • Journal Title: Nephrol. Dial. Transplant. Volume: - Issue: 6 Pages: 890-896
  • DOI: 10.1093/ndt/gfv024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p62 Plays a Specific Role in Interferon-γ-Induced Presentation of a Toxoplasma Vacuolar Antigen. (2015)
  • Author(s): Lee Y, Sasai M, Ma JS, Sakaguchi N, Ohshima J, Bando H, Saitoh T, Akira S, Yamamoto M
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 13 Issue: 2 Pages: 223-233
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.09.005
  • NAID: 120007001422
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of the Atg9a gene in intrauterine growth and survival of fetal mice. (2015)
  • Author(s): Kojima T, Yamada T, Akaishi R, Furuta I, Saitoh T, Nakabayashi K, Nakayama KI, Nakayama K, Akira S, Minakami H
  • Journal Title: Reprod.Biol. Volume: 15 Issue: 3 Pages: 131-138
  • DOI: 10.1016/j.repbio.2015.05.001
  • NAID: 120005828503
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autophagy and autophagy-related proteins in the immune system. (2015)
  • Author(s): Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Munz C, Yoshimori T
  • Journal Title: Nat Immunoｌ Volume: 16 Issue: 10 Pages: 1014-1024
  • DOI: 10.1038/ni.3273
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] NLRP3インフラマソーム活性化を阻害する化合物の同定 (2017)
  • Author(s): 齊藤達哉, 中山昌喜, 髙濵充寛
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
• [Presentation] リソソーム損傷により引き起こされる自然免疫応答の制御メカニズム (2017)
  • Author(s): 齊藤達哉, 髙濵充寛
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
• [Presentation] オートファジーによるNLRP3インフラマソーム活性化の制御 (2016)
  • Author(s): 齊藤達哉，髙濱充寛
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] フィトケミカルによる自然炎症の抑制 (2016)
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-11
• [Presentation] The roles of organelle communication in innate immune responses (2016)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • Invited
• [Presentation] Organelle Crosstalk Mediates Innate Immune Response (2016)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • Invited
• [Presentation] Role of mitochondria in regulation of innate immune response. (2016)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh
  • Organizer: The KSBMB International Conference 2016
  • Place of Presentation: Seoul (Korea)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 大気汚染物質により惹起される炎症反応の理解と制御法開発 (2016)
  • Author(s): 齊藤達哉, 髙濵充寛, 三澤拓馬, 審良静男
  • Organizer: 第86回日本衛生学会学術総会
  • Place of Presentation: 旭川市民文化会館（北海道旭川市）
• [Presentation] Mitochondria mediate a host defense response to sindbis virus. (2015)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh
  • Organizer: The 2015 American Society for Cell Biology Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2015-12-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitochondrial damage induces antiviral innate immune response (2015)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh, Tatsuya Kozaki, Shizuo Akira
  • Organizer: BMB2015 Biochemistry and Molecular Biology
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-02
• [Presentation] TIPARP mediates a host defense response to sindbis virus (2015)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh, Tatsuya Kozaki, Shizuo Akira
  • Organizer: The 63rd Annual Meeting of the Japanese Society for Virology
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-11-24
• [Presentation] NLRP3インフラマソーム活性化を阻害する化合物の同定 (2015)
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Organizer: 第68回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] オートファジー関連因子による自然免疫応答の制御 (2015)
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Organizer: 第9 回オートファジー研究会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
  • Year and Date: 2015-11-17
  • Invited
• [Presentation] 感染防御における自然免疫の役割 (2015)
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Organizer: 第47回日本小児感染症学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: ザ・セレクトン福島（福島県福島市）
  • Year and Date: 2015-11-01
  • Invited
• [Presentation] Mitochondrial damage elicits a viral RNA-degrading innate immune response. (2015)
  • Author(s): Tatsuya Saitoh
  • Organizer: Japan Australia Meeting on Cell Death
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
  • Year and Date: 2015-10-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ミトコンドリア損傷に応じて誘導される新たな自然免疫応答 (2015)
  • Author(s): 齊藤達哉
  • Organizer: 第24回日本Cell Death学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪大学会館（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2015-07-11
  • Invited
• [Presentation] ミトコンドリアを起点とする新たな自然免疫応答の同定 (2015)
  • Author(s): 児崎達哉，高濱充寛，齊藤達哉
  • Organizer: 第14回四国免疫フォーラム
  • Place of Presentation: 愛媛大学医学部（愛媛県東温市）
  • Year and Date: 2015-06-20
• [Book] 日本臨床 増刊号 高尿酸血症・低尿酸血症 Vol.74, No.9 (2016)
  • Author(s): 藤森 新, 山中 寿, 箱田 雅之, 谷口 敦夫, 細山田 真, 髙濵 充寛, 齊藤 達哉, 森崎 隆幸, 森崎 裕子, 久原 とみ子, 安西 尚彦, 大谷 真由, 降幡 知巳, 佐藤 啓造, 藤城 雅也, 李 暁鵬, 勝又 義直, 中村 真希子, 市田 公美, 東 幸仁 他
  • Total Pages: 464
  • Publisher: 日本臨牀社
• [Book] 実験医学 増刊 細胞死 (2016)
  • Author(s): 浅野謙一，阿部理一郎，池田史代，伊藤美智子，今井浩孝，植松智，植村紀仁，小川佳宏，小田（中橋）ちぐさ，勝山朋紀，榧垣伸彦，河村佳見，齊藤達哉，坂口翔太，澤田雅人，澤本和延，七田崇，渋谷彰，清水重臣，進藤綾大，他
  • Total Pages: 205
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 高尿酸血症・痛風 別冊 診断と治療のABC 105 (2015)
  • Author(s): 寺井千尋，鎌谷直之，箱田雅之，細谷龍男，山本徹也，市田公美，大内基司，森崎隆幸，齊藤達哉，大野岩男，嶺尾郁夫，桑原政成，中山昌喜，東幸仁，谷口敦夫，瀬戸洋平，益田郁子，藤森新，森脇優司，他
  • Total Pages: 195
  • Publisher: 最新医学社
• [Book] ここまで明らかになった！尿酸代謝ワールドと高尿酸血症の病態解明～診療と医学の最前線～ (2015)
  • Author(s): 藏城雅文，南勲，小川佳宏，福原淳範，齊藤達哉，三澤拓馬，審良静男，小島淳，小川久雄，筒井裕之，庭野慎一，阿古潤哉，諸岡俊文，野出孝一，新井康之，山下浩平，櫛山暁史，西澤徹，野村昌作，西澤均，他
  • Total Pages: 159
  • Publisher: メディカルレビュー社