抗癌剤により死滅した癌細胞に対する自然免疫応答の解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Homeostatic Regulation by Various Types of Cell Death |
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| Project/Area Number |
15H01381
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Nara Institute of Science and Technology |
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Principal Investigator |
河合 太郎 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (50456935)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | 自然免疫 / 細胞死 / 炎症 / 腫瘍 / 樹状細胞 / 免疫学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌細胞に対する自然免疫応答の詳細を明らかにすることを目指して、抗癌剤で死滅した癌細胞より放出され自然免疫応答を発動させる内在性リガンドの探索とその認識に関わる自然免疫機構について解析を行った。昨年度、トポイソメラーゼI阻害剤である抗癌剤トポテカン処理により死滅した乳癌細胞株から自然免疫細胞である樹状細胞を活性化（炎症性サイトカインIL-6やI型インターフェロンの産生）する内在性リガンドが放出されることを見いだし、これがToll-like receptor非異存的に誘導されることを見いだした。そこで、本年度その自然免疫認識システムを理解するため、様々な自然免疫受容体欠損細胞を用いて検討を行った。その結果、細胞内DNAセンサー下流に位置するアダプター分子であるSTINGを欠損したマウス骨髄由来樹状細胞において癌細胞由来因子刺激後のサイトカイン産生が減弱していることを見いだした。さらに、この細胞ではSTING下流に位置する転写因子NFkBやIRF3の活性化も減弱していた。続いて、個体レベルにおいてこれら経路の役割を検討するため、担癌マウスを用いた実験を行った。その結果、トポテカン投与した野生型マウスにおいて腫瘍の退縮とともに癌組織においてCD8陽性T細胞が浸潤し、活性化していたことから腫瘍に対する免疫応答が誘導されていることが示唆された。これらの応答はSTING欠損マウスで減弱していた。したがって、トポテカン刺激により死滅した癌細胞からSTING経路を活性化する内在性リガンドが放出されていることが示唆された。我々はさらに詳しく解析を行い、癌細胞からDNAが放出されること、このDNAが樹状細胞に対してSTING依存的に活性化をを誘導することを見いだした。したがって、癌細胞由来のDNAが腫瘍免疫の発動に関わる内在性因子であることが強く示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response.2017
Author(s)
Kozaki T, Komano J, Kanbayashi D, Takahama M, Misawa T, Satoh T, Takeuchi O, Kawai T, Shimizu S, Matsuura Y, Akira S, Saitoh T
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 114
Issue: 10
Pages: 2681-2686
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] IPS-1 differentially induces TRAIL, BCL2, BIRC3 and PRKCE in type I interferons-dependent and -independent anticancer activity.2015
Author(s)
Kumar S, Ingle H, Mishra S, Mahla RS, Kumar A, Kawai T, Akira S, Takaoka A, Raut AA, Kumar H.
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Journal Title
Cell Death Dis.
Volume: 6
Issue: 5
Pages: e1758-e1758
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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